Pain Hustlers membuka cerita dengan fokus pada Liza Drake yang diperankan Emily Blunt, seorang ibu tunggal yang hidup serba kekurangan di Florida bersama putrinya, Phoebe yang diperankan Chloe Coleman. Deretan karakter penting lain juga langsung hadir sejak awal, seperti Pete Brenner yang dimainkan Chris Evans, Dr. Jack Neel yang diperankan Andy Garcia, hingga Jackie Drake yang dimainkan Catherine O’Hara. Film ini membawa kita menyelami dunia farmasi penuh intrik lewat sudut pandang seorang perempuan yang terjebak di antara kebutuhan hidup, ambisi, dan dilema moral.

Kisah Pain Hustlers dimulai pada 2011 ketika Liza harus bertahan hidup dengan bekerja sebagai penari klub demi menghidupi putrinya yang mengidap epilepsi. Hidup di garasi rumah sang kakak membuat situasi makin rapuh, hingga sebuah pertengkaran soal uang membuat Liza dan Phoebe terusir dan terpaksa pindah ke motel. Di tengah tekanan itu, Liza bertemu Pete Brenner, seorang sales farmasi yang menawarkan pekerjaan dengan iming imbalan besar.

Tanpa pengalaman dan latar pendidikan yang sesuai, Liza tetap nekat menerima tawaran tersebut. Pete bahkan memalsukan riwayat hidup Liza, memberinya gelar biokimia agar bisa diterima di perusahaan farmasi rintisan bernama Zanna. Perusahaan ini sebenarnya sedang sekarat, kesulitan menembus pasar, dan mati matian mencari investor jelang rencana IPO. Namun Liza berhasil meyakinkan pendiri Zanna, Dr. Jack Neel, untuk memberinya kesempatan.

Tugas pertama Liza terasa mustahil. Dalam lima hari, ia harus membujuk seorang dokter agar mau meresepkan obat kanker bernama Lonafen. Berbagai penolakan ia terima, hingga sebuah kejadian tak terduga membuka peluang. Saat kembali ke kantor dokter Lydell, ia mendengar keluhan pasien soal efek samping obat lain. Dari situ, Liza mempromosikan Lonafen sebagai alternatif yang lebih aman, dan berhasil mendapatkan resep pertamanya.

Keberhasilan ini menjadi titik balik. Zanna mulai menggelar program pembicara, merekrut banyak sales, dan merajai 86 persen pasar regional. Liza naik jabatan menjadi National Sales Director, sementara Pete menjadi COO. Namun, di balik kesuksesan itu, praktik kotor mulai bermunculan. Insentif finansial mendorong dokter meresepkan obat tanpa pertimbangan etis, dan tekanan dari Dr. Neel makin mengaburkan batas antara pemasaran dan manipulasi.

Konflik memuncak ketika pertumbuhan perusahaan melambat. Dr. Neel memaksa Lonafen dipasarkan untuk semua jenis nyeri, bukan hanya kanker. Liza yang awalnya idealis mulai goyah, apalagi saat ia diminta memecat ibunya sendiri demi kepentingan perusahaan.