Resident Evil: Death Island kembali mempertemukan para karakter ikonik waralaba ini dengan Matthew Mercer sebagai Leon S. Kennedy, Kevin Dorman sebagai Chris Redfield, Nicole Tompkins sebagai Jill Valentine, Erin Cahill sebagai Claire Redfield, dan Erin Cahill juga mengisi suara Rebecca Chambers. KLovers, film animasi ini menyajikan horor aksi khas Resident Evil dengan skala ancaman yang lebih luas dan personal, menghubungkan tragedi masa lalu dengan teror biologi masa kini.

Cerita dibuka pada tahun 1998, saat insiden Raccoon City baru saja meletus. Umbrella Corporation menyewa perusahaan militer swasta untuk mengevakuasi para eksekutif dan pejabat penting. Unit 6 diterjunkan, namun misi berubah menjadi mimpi buruk ketika sebagian besar pasukan digigit zombie. Dua anggota yang selamat, JJ dan Dylan Blake, meminta evakuasi dan bantuan medis. Perintah dari pusat justru memaksa mereka mengarantina dan mengeksekusi rekan sendiri. Penolakan JJ berakhir tragis ketika ia ikut terinfeksi dan Dylan terpaksa menghabisi sahabatnya. Luka batin inilah yang kelak membentuk kebencian Dylan.

Tujuh belas tahun kemudian pada 2015, Agen FOS Ingrid Hunnigan menugaskan Leon S. Kennedy untuk menangkap Dr. Antonio Taylor, peneliti DARPA yang menjual data rahasia. Target diketahui diculik pihak tak dikenal di San Francisco. Leon mencoba mencegat, tetapi digagalkan oleh Maria Gomez, kriminal yang punya urusan lama dengannya. Di sisi lain, Rebecca Chambers melaporkan pada Chris Redfield tentang serangkaian kematian akibat varian T virus tingkat lanjut yang disuntikkan paksa ke korban.

Chris mencoba melindungi Jill Valentine dengan memintanya mundur dari operasi karena trauma masa lalunya di bawah kendali Albert Wesker. Jill menolak dan tetap terlibat. Mereka berkumpul bersama Claire Redfield untuk menyatukan temuan. Claire mengungkap penemuan orca yang terinfeksi T virus serupa di sekitar kawasan laut lindung, beriringan dengan laporan paus paus yang hilang. Semua korban manusia diketahui sempat mengunjungi Pulau Alcatraz.

Menyamar sebagai turis, Jill dan Redfield bersaudara menuju Alcatraz, namun situasi berubah kacau saat wabah zombie pecah. Di saluran bawah tanah, Jill bertemu Leon dan bersama sama mereka melawan varian Licker baru. Penelusuran membawa mereka ke gudang senjata yang menyimpan cetak biru drone mirip nyamuk, alat penyebar virus secara senyap. Mereka kemudian ditangkap Dylan dan dikurung bersama Taylor.