Scream VI menandai babak baru teror Ghostface dengan menghadirkan Melissa Barrera sebagai Sam Carpenter, Jenna Ortega sebagai Tara Carpenter, Mason Gooding sebagai Chad Meeks Martin, Jasmin Savoy Brown sebagai Mindy Meeks Martin, Liana Liberato sebagai Quinn Bailey, Devyn Nekoda sebagai Anika Kayoko, Jack Champion sebagai Ethan Landry, Courteney Cox sebagai Gale Weathers, dan Hayden Panettiere sebagai Kirby Reed. Film ini membuka cerita setahun setelah pembantaian di Woodsboro yang dilakukan Richie Kirsch dan Amber Freeman, ketika suasana horor kembali pecah di lingkungan kampus Blackmore University.

Kita diajak mengikuti kejadian pembuka yang mengejutkan saat dosen Laura Crane menjadi korban pembunuhan setelah terjebak catfishing oleh mahasiswanya sendiri, Jason Carvey. Jason ternyata berniat melanjutkan rencana film berdarah ala Ghostface bersama teman sekamarnya, Greg Bruckner, dengan target utama Sam dan Tara Carpenter. Namun rencana itu berantakan ketika muncul Ghostface lain yang lebih kejam, membunuh Greg dan menghabisi Jason. Dari sini, film langsung menegaskan bahwa aturan lama sudah tidak berlaku dan siapa pun bisa menjadi korban.

Sam dan Tara kini tinggal di New York City, berusaha menjalani hidup normal jauh dari Woodsboro. Tara kuliah di Blackmore University bersama Chad dan Mindy, serta teman sekamar baru mereka. Sementara itu, Sam masih bergulat dengan trauma dan tekanan publik karena teori konspirasi online yang menuduh dirinya sebagai dalang pembunuhan sebelumnya. Tekanan semakin besar ketika ID Sam ditemukan di TKP kematian Jason, membuatnya kembali menjadi sorotan polisi.

Teror Ghostface di New York terasa lebih brutal dan terbuka. Serangan terjadi di tempat umum, termasuk sebuah bodega yang memakan korban jiwa dan meninggalkan topeng Ghostface dari pembantaian lama sebagai pesan. Di kantor polisi, Sam dan Tara bertemu kembali dengan Gale Weathers dan Kirby Reed, yang kini menjadi agen FBI. Mereka menyadari pola baru pembunuhan yang mengacu pada sejarah panjang Ghostface, seolah seluruh rangkaian tragedi masa lalu dijadikan satu waralaba berdarah.

Mindy kemudian menyimpulkan bahwa pembunuh mengikuti aturan film franchise, di mana cerita harus terus berlanjut meski karakter lama gugur. Ketegangan memuncak ketika serangan terjadi di apartemen dan menewaskan Anika. Petunjuk membawa mereka ke sebuah teater tua yang dijadikan kuil Ghostface, penuh barang bukti pembantaian sebelumnya yang dipajang seperti properti film. Dari sinilah permainan psikologis Ghostface mencapai level paling ekstrem.