SCREAMBOAT dibuka dengan teror tak terduga di atas feri tua Staten Island bernama Mortimer. Film ini dibintangi David Howard Thornton sebagai Steamboat Willie, Allison Pittel sebagai Selena, Jesse Posey sebagai Pete, Amy Schumacher sebagai EMT Amber, serta Jesse Kove sebagai Lieutenant Diaz.

Ceritanya bermula ketika dua petugas perawatan, Neil dan Dominique, tanpa sengaja melepaskan seekor tikus mutan bernama Steamboat Willie dari ruang tersegel di bawah dek. Makhluk humanoid yang memiliki kecerdasan ini langsung menunjukkan sisi brutalnya dengan membunuh Neil dan menyerang Dominique, menjadi awal malam penuh horor.

Di sisi lain, KLovers dikenalkan pada Selena, seorang bartender yang kecewa dengan mimpinya menjadi seniman. Ia naik ke feri untuk kabur dari sekelompok sosialita mabuk yang merayakan ulang tahun.

Di feri, Selena bertemu Pete, pegawai feri yang membantunya lolos dari kejaran para sosialita. Keduanya kembali bertemu di atas Mortimer, tanpa tahu bahwa bahaya mengintai di setiap sudut kapal.

Saat sendirian, Selena menyaksikan Steamboat Willie membunuh seorang polisi. Willie bahkan menunjukkan ketertarikan obsesif pada Selena.

Ketika Selena mencoba memperingatkan Pete, Amber, Lieutenant Diaz, dan First Mate Tommy tentang tikus pembunuh bertopi dan bercelana kecil, tak satu pun yang mempercayainya.

Ancaman itu makin nyata ketika Willie mencekik Kapten Bill Clark hingga tewas, lalu membelokkan arah feri sesuai kehendaknya.

Sepanjang malam, Willie meneror dan membantai para penumpang, termasuk Cindi sang gadis ulang tahun beserta teman-temannya, juga beberapa polisi dan kru kapal. Setelah jasad kapten ditemukan, Tommy mengambil alih komando dan menunjuk Pete sebagai first mate baru.

Situasi berubah kacau saat Amber akhirnya melihat sendiri Willie menggunakan forklift untuk membunuh, dan Tommy pun tewas dengan cara mengerikan. Para penumpang yang terjebak panik, sementara Diaz berusaha menenangkan mereka dengan semangat heroik khas New York, hingga akhirnya ia juga menjadi korban keganasan Willie.