Self Reliance membuka ceritanya dengan Jake Johnson sebagai Tommy Walcott, Andy Samberg sebagai dirinya sendiri, Anna Kendrick sebagai Maddy, Mary Holland sebagai Amy, Emily Hampshire sebagai Mary, dan Biff Wiff sebagai James. Film ini membawa kita ke jalanan Los Angeles, tempat Tommy hidup tanpa arah jelas setelah putus dari pacar lamanya, Theresa. Suatu hari, ia dihampiri Andy Samberg yang mengajaknya masuk ke dalam limo hitam tanpa tanda. Dari sinilah petualangan absurd sekaligus menegangkan itu dimulai.

Self Reliance memperkenalkan konsep permainan realitas gelap yang ditayangkan di dark web. Tommy dibawa ke sebuah gudang, tempat dua host misterius menawarkan sebuah tantangan ekstrem. Ia harus bertahan hidup selama 30 hari sambil diburu pembunuh bayaran. Jika berhasil, hadiahnya satu juta dolar. Awalnya Tommy ragu karena takut orang di sekitarnya ikut celaka. Namun para host meyakinkannya bahwa ia hanya bisa dibunuh saat sendirian. Mendengar aturan ini, Tommy merasa menemukan celah aman dan setuju ikut dengan keyakinan bahwa ia bisa selalu ditemani seseorang.

Self Reliance lalu menyoroti upaya Tommy meyakinkan keluarganya. Ia tinggal bersama ibunya, Laurie, dan mencoba mengajak dua kakaknya, Amy dan Mary, untuk selalu bersamanya. Sayangnya, mereka menganggap cerita Tommy hanya delusi akibat patah hati yang tak kunjung sembuh. Frustrasi, Tommy memasang iklan di Craigslist untuk mencari orang asing yang mau menemaninya. Upaya ini membawanya ke apartemen Amy, tempat ia menginap bersama Amy dan pacarnya, Malcolm.

Self Reliance berubah tegang pada malam kelima ketika Tommy terbangun dan menyadari Malcolm menghilang. Ia melihat sosok mencurigakan di luar jendela dan panik. Tommy mendobrak pintu kamar mandi untuk berlindung bersama Malcolm demi tidak sendirian. Aksi ini justru membuat Malcolm ketakutan dan mengusirnya tengah malam. Terpaksa, Tommy menyewa James, seorang tunawisma, untuk menjadi bayangan hidupnya agar tetap aman.

Self Reliance mengembangkan dinamika unik antara Tommy dan James yang menghabiskan hari hari berkeliling kota tanpa insiden. Namun pada malam ke 13, Tommy hampir tewas diserang pria tinggi berkostum Michael Jackson. Keesokan harinya, ia bertemu Maddy, perempuan yang mengaku juga peserta permainan dengan sisa waktu 15 hari. Mereka sepakat bersama demi keselamatan. Kedekatan tumbuh cepat, tetapi ilusi aman itu runtuh ketika sekelompok asisten produksi berpakaian ninja memperingatkan Tommy bahwa ia tidak sepenuhnya aman.