The Amazing Spider-Man menghadirkan kisah asal-usul sang manusia laba-laba dengan nuansa lebih personal, dibintangi Andrew Garfield sebagai Peter Parker, Emma Stone sebagai Gwen Stacy, Rhys Ifans sebagai Dr. Curt Connors, Denis Leary sebagai George Stacy, Campbell Scott sebagai Richard Parker, dan Irrfan Khan sebagai Rajit Ratha.

KLovers diajak kembali ke masa kecil Peter saat ia menemukan rumah ayahnya dibobol, lalu harus berpisah dengan Richard dan Mary Parker yang pergi secara misterius, meninggalkannya bersama Paman Ben dan Bibi May.

Bertahun-tahun kemudian, Peter tumbuh menjadi remaja jenius yang canggung secara sosial dan sering menjadi sasaran perundungan di sekolah. Hidupnya berubah saat ia menemukan koper peninggalan ayahnya yang membawanya ke Oscorp, tempat Dr. Curt Connors melakukan riset genetika lintas spesies.

Sebuah insiden gigitan laba-laba hasil rekayasa genetika memberinya kekuatan luar biasa, mulai dari kekuatan super, kelincahan ekstrem, hingga kemampuan menempel di dinding. Di sisi lain, Connors yang kehilangan lengan kanan terobsesi menyempurnakan serum regenerasi.

Peter tanpa sadar menjadi bagian penting dari eksperimen Connors dengan menyerahkan algoritma milik ayahnya yang menjadi kunci riset tersebut. Namun tragedi datang ketika Paman Ben tewas akibat perampok yang sebelumnya dibiarkan Peter kabur.

Rasa bersalah itu mendorong Peter menciptakan identitas Spider-Man dan memburu keadilan dengan caranya sendiri. Sementara itu, Connors nekat menguji serum pada dirinya dan berubah menjadi makhluk reptil berbahaya yang mengancam kota. Pertarungan antara Spider-Man dan Lizard pun tak terelakkan, di tengah konflik dengan polisi yang dipimpin George Stacy, ayah Gwen, yang memburu sosok bertopeng itu.