Tahun 1913, di Houston, Howard Hughes kecil yang berusia delapan tahun dimandikan ibunya sambil diajari mengeja kata "quarantine", dengan peringatan soal wabah kolera yang sedang merebak. Empat belas tahun kemudian, pada 1927, Hughes mulai menyutradarai film Hell’s Angels dan merekrut Noah Dietrich untuk mengurus operasional harian kerajaan bisnisnya.

Setelah rilis The Jazz Singer, film pertama dengan dialog sebagian, Hughes jadi terobsesi bikin filmnya terasa super realistis. Ia memutuskan mengubah Hell’s Angels jadi film bersuara.

Meski filmnya sukses besar, Hughes tetap tidak puas dan memerintahkan pengeditan ulang setelah pemutaran perdana di Hollywood. Di masa ini, ia menjalin hubungan asmara dengan aktris Katharine Hepburn, yang membantu meredakan gejala OCD dan ketakutan berlebihan Hughes terhadap kuman yang makin parah.

Pada 1935, Hughes menguji sendiri pesawat H-1 Racer dan memecahkan rekor kecepatan baru, meski harus mendarat darurat di ladang bit karena kehabisan bahan bakar. Tiga tahun kemudian, ia kembali mencetak sejarah dengan terbang mengelilingi dunia hanya dalam empat hari.

Tak lama, Hughes membeli saham mayoritas maskapai Transcontinental & Western Air (TWA). Rival bisnisnya, Juan Trippe, bos Pan Am, menggunakan Senator Ralph Owen Brewster untuk mendorong Community Airline Bill, yang bakal memberi Pan Am hak eksklusif penerbangan internasional.

Sementara itu, Hepburn lelah dengan sikap eksentrik dan workaholic Hughes, lalu meninggalkannya demi Spencer Tracy. Hughes kemudian dekat dengan Faith Domergue yang masih 15 tahun, dan selanjutnya aktris Ava Gardner.

Meski begitu, perasaannya pada Hepburn belum padam, sampai ia menyuap seorang reporter agar kabar hubungan Hepburn dan Tracy, yang sudah menikah, tidak naik ke media. Memasuki pertengahan 1940-an, Hughes menandatangani dua proyek besar dengan Angkatan Udara AS: satu pesawat mata-mata dan satu pesawat angkut pasukan untuk kebutuhan Perang Dunia II.