Pada tahun 1975, di kota fiktif Ennui-sur-Blase di Prancis, Arthur Howitzer Jr., editor majalah The French Dispatch, meninggal akibat serangan jantung. Sesuai wasiatnya, publikasi majalah langsung dihentikan setelah satu edisi perpisahan terakhir terbit, memuat empat artikel dan sebuah obituari. Salah satunya mengisahkan Moses Rosenthaler, seniman terganggu mental yang menjalani hukuman 50 tahun penjara karena pembunuhan ganda. Di penjara, Rosenthaler melukis potret abstrak Simone, seorang penjaga yang menjadi inspirasinya. Julien Cadazio, pedagang seni yang juga dipenjara karena penggelapan pajak, tertarik dengan lukisan itu dan membelinya, meski Rosenthaler keberatan. Setelah bebas, Cadazio berhasil menampilkan karya Rosenthaler, dan sang seniman segera menjadi sensasi di dunia seni, meski di balik layar ia bergumul dengan inspirasi hingga hampir menyerah.