Uptown Girls menghadirkan kisah komedi drama yang hangat tentang persahabatan tak terduga antara dua perempuan dari dunia yang sangat berbeda. Film ini dibintangi Brittany Murphy sebagai Molly Gunn, Dakota Fanning sebagai Lorraine "Ray" Schleine, serta Jesse Spencer sebagai Neal Fox. Ceritanya mengikuti perjalanan Molly yang harus belajar menjadi dewasa setelah kehilangan semua yang selama ini ia andalkan.

KLovers, kisah film ini dimulai dengan kehidupan Molly Gunn, seorang perempuan muda yang selama ini hidup nyaman dari dana warisan ayahnya, Tommy Gunn, seorang bintang rock terkenal yang meninggal dalam kecelakaan pesawat bersama ibunya saat Molly masih kecil. Sejak saat itu Molly tumbuh dengan gaya hidup bebas dan penuh pesta tanpa harus memikirkan tanggung jawab.

Pada pesta ulang tahunnya yang diadakan oleh sahabatnya, Huey dan Ingrid, Molly bertemu dengan seorang penyanyi bernama Neal Fox. Keduanya langsung merasa cocok dan menghabiskan banyak waktu bersama di apartemen Molly. Hubungan mereka terasa penuh gairah, tetapi Neal akhirnya meninggalkan Molly karena merasa tidak bisa menghadapi kehidupan Molly yang kacau dan tidak teratur.

Masalah Molly semakin besar ketika ia mengetahui bahwa akuntan ayahnya telah menggelapkan seluruh uang warisannya. Dalam sekejap, Molly kehilangan semua kekayaannya dan bahkan tidak memiliki tempat tinggal. Ia kemudian tinggal sementara di rumah Ingrid, tetapi dengan syarat bahwa Molly harus segera mencari pekerjaan.

Kesempatan itu datang ketika Molly diterima bekerja sebagai pengasuh seorang anak perempuan berusia delapan tahun bernama Lorraine Schleine, yang biasa dipanggil Ray. Ray adalah anak dari seorang eksekutif musik kaya bernama Roma. Namun meskipun hidup dalam kemewahan, Ray tumbuh sangat kaku dan terobsesi dengan kesehatan serta aturan. Ia bahkan sering mengutip kalimat dari balerina legendaris Mikhail Baryshnikov yang mengatakan "Fundamentals are the building blocks of fun."

Ray menjalani hidup dengan disiplin yang sangat ketat karena ayahnya sedang koma akibat stroke dan dirawat di rumah. Kondisi itu membuat Ray menekan emosinya dan berusaha mengendalikan hidupnya dengan rutinitas yang sempurna. Molly yang memiliki sifat spontan dan ceria mencoba mengajarkan Ray bagaimana menikmati hidup dan bersenang-senang. Awalnya hubungan mereka sering dipenuhi konflik, tetapi perlahan Ray mulai membuka diri.

Di sisi lain Molly masih berharap bisa kembali bersama Neal. Ia bahkan menyimpan jaket keberuntungan milik Neal. Namun sebuah kecelakaan di dapur menyebabkan jaket itu rusak. Molly kemudian mendesain ulang jaket tersebut agar terlihat lebih keren. Ketika Neal melihatnya, ia justru marah dan memutuskan hubungan mereka karena merasa Molly terlalu ceroboh.