An American Werewolf in Paris menghadirkan kisah horor- komedi yang mengikuti petualangan Andy McDermott bersama dua sahabatnya, Brad dan Chris, saat liburan di Paris. Film ini dibintangi Tom Everett Scott sebagai Andy, Julie Delpy sebagai Serafine, serta Vince Vieluf dan Phil Buckman. Petualangan mereka berubah drastis saat Andy menyelamatkan seorang wanita misterius bernama Serafine yang nekat melompat dari Eiffel Tower. Momen itu jadi awal dari teror yang tak pernah mereka bayangkan sebelumnya.

KLovers, rasa penasaran Andy terhadap Serafine membawanya ke sebuah dunia gelap yang tersembunyi di balik gemerlap Paris. Setelah berhasil menemukan Serafine, Andy mengajaknya berkencan dan diperkenalkan pada Claude, sosok karismatik yang mengundang mereka ke klub bawah tanah bernama Club de la Lune. Namun malam itu berubah jadi mimpi buruk ketika Chris menemukan rahasia mengerikan di rumah Serafine, termasuk keberadaan manusia serigala yang dikurung. Di saat yang sama, Claude ternyata adalah pemimpin kelompok manusia serigala yang menggunakan klub tersebut untuk menjebak korban. Serafine pun berubah menjadi makhluk buas, diikuti oleh anggota lainnya yang membantai para pengunjung, termasuk Brad.

Keesokan harinya, Andy terbangun dengan kenyataan pahit bahwa dirinya juga mulai berubah menjadi manusia serigala. KLovers, konflik semakin intens saat hantu korban mulai muncul, termasuk Brad, yang memberi tahu bahwa satu-satunya cara mematahkan kutukan adalah dengan membunuh manusia serigala yang menggigitnya dan memakan jantungnya. Di tengah perubahan fisik dan mental yang mengerikan, Andy kehilangan kendali hingga tanpa sadar membunuh seorang turis bernama Amy dan seorang polisi yang mencurigainya.

Situasi makin rumit ketika Claude menculik Chris dan memaksa Andy bergabung dengan kelompoknya. Andy dihadapkan pada pilihan mustahil, membunuh sahabatnya sendiri atau mati. Beruntung, Serafine kembali menyelamatkannya dan mengungkap masa lalu kelamnya. Ia pernah dijadikan objek eksperimen oleh ayah tirinya, Thierry, yang menciptakan obat untuk mengendalikan transformasi manusia serigala. Namun obat itu justru memperparah keadaan dan kini berada di tangan Claude.