Asteroid City membuka ceritanya lewat pendekatan unik khas Wes Anderson dengan menghadirkan Jason Schwartzman sebagai Augie Steenbeck, Scarlett Johansson sebagai Midge Campbell, Jake Ryan sebagai Woodrow Steenbeck, Grace Edwards sebagai Dinah Campbell, Tom Hanks sebagai Stanley Zak, Jeffrey Wright sebagai General Grif Gibson, Tilda Swinton sebagai Dr. Hickenlooper, Margot Robbie sebagai June Douglas, dan Rupert Friend sebagai Montana. Film ini langsung mengajak KLovers masuk ke dunia retro futuristik era 1950 an yang terasa seperti panggung teater sekaligus siaran televisi klasik.

Cerita dibingkai sebagai sebuah acara televisi hitam putih yang memperkenalkan dokumenter tentang proses lahirnya sebuah drama panggung berjudul Asteroid City, karya penulis terkenal Conrad Earp. Begitu drama itu dimainkan, visual langsung berubah menjadi layar lebar penuh warna dengan komposisi simetris yang ikonik. Di sinilah kita mengikuti kisah di sebuah kota gurun fiktif bernama Asteroid City, tempat digelarnya konvensi astronomi remaja Junior Stargazer.

Augie Steenbeck, seorang fotografer perang yang pendiam, tiba lebih awal bersama putranya yang jenius, Woodrow, serta tiga anak perempuannya yang masih kecil. Perjalanan mereka terganggu ketika mobil mogok di tengah gurun. Dalam situasi ini, Augie terpaksa meminta bantuan ayah mertuanya, Stanley, yang hubungannya dengannya kurang harmonis. Stanley mendesak Augie untuk jujur kepada anak anaknya tentang kematian sang ibu, sebuah rahasia besar yang selama ini disembunyikan demi menjaga kestabilan keluarga.

Di Asteroid City, Augie dan Woodrow bertemu dengan Midge Campbell, aktris terkenal yang lelah dengan gemerlap dunia hiburan, serta putrinya, Dinah, yang juga menjadi peserta konvensi. Perlahan, benih kedekatan tumbuh di antara Augie dan Midge, begitu pula antara Woodrow dan Dinah. Di saat yang sama, berbagai karakter unik mulai memenuhi kota kecil ini, mulai dari Jenderal Grif Gibson, ilmuwan eksentrik Dr. Hickenlooper, para remaja jenius lain beserta orang tua mereka, hingga rombongan anak sekolah dasar yang didampingi guru muda bernama June Douglas dan sebuah band koboi pimpinan Montana.