Butch Cassidy and the Sundance Kid menghadirkan kisah petualangan kriminal yang ikonik dari Butch Cassidy (Paul Newman), pemimpin cerdas dan penuh gaya dari geng Hole-in-the-Wall, serta sahabat setianya Sundance Kid (Robert Redford), penembak jitu yang pendiam. Film ini juga menampilkan Etta Place (Katharine Ross), kekasih Sundance yang kemudian dekat dengan Butch. Berlatar tahun 1899 di Wyoming, cerita dimulai saat Butch kembali ke gengnya dan mendapati posisinya sebagai pemimpin mulai digoyang oleh Harvey Logan. Namun, Butch berhasil mempertahankan kepemimpinannya setelah duel pisau dan mengusulkan rencana berani merampok kereta Union Pacific dua kali, saat pergi dan pulang, demi hasil yang lebih besar.

Perampokan pertama berjalan mulus dan mereka merayakannya dengan santai. Namun, aksi kedua berubah kacau karena Butch menggunakan terlalu banyak dinamit hingga menghancurkan gerbong dan membuat uang berhamburan. Situasi semakin genting ketika kereta lain datang membawa tim pemburu bayaran elit yang ditugaskan khusus untuk menangkap mereka. Butch dan Sundance terus dikejar tanpa henti, bahkan saat bersembunyi di kota, hingga akhirnya mereka melakukan pelarian nekat dengan melompat dari tebing ke sungai. Dari Etta, mereka mengetahui bahwa pengejaran ini didanai oleh tokoh besar Union Pacific yang ingin mereka tertangkap hidup atau mati.

Merasa tidak aman di Amerika, mereka bertiga melarikan diri ke Bolivia yang dianggap sebagai "surga perampok". Meski awalnya kesulitan beradaptasi, terutama karena bahasa dan kondisi lingkungan, mereka akhirnya berhasil melakukan perampokan bank dan dikenal sebagai Los Bandidos Yanquis. Namun, ketakutan bahwa para pengejar masih memburu mereka membuat kepercayaan diri mulai goyah. Butch mencoba hidup jujur dengan bekerja sebagai pengawal gaji perusahaan tambang, tetapi rencana ini berakhir tragis saat mereka disergap bandit lokal dan terpaksa membunuh untuk bertahan hidup.

Menyadari bahwa hidup normal bukan jalan mereka, Butch dan Sundance kembali ke dunia kriminal. Sementara itu, Etta memutuskan kembali ke Amerika karena merasa masa depan mereka tidak menjanjikan. Dalam aksi terakhir, mereka mencuri uang gaji dan melarikan diri, tetapi identitas mereka terbongkar oleh seorang anak kecil yang mengenali tanda pada keledai mereka. Polisi Bolivia mengejar hingga terjadi baku tembak sengit.