Cruella membawa KLovers kembali ke Inggris tahun 1960-an dengan kisah Estella Miller, seorang anak kreatif yang memiliki bakat luar biasa di dunia fashion, tapi dicemooh karena rambutnya yang hitam-putih. Dipanggil "Cruella" oleh ibunya, Catherine, karena sifat nakalnya, Estella terus diasah menjadi pribadi yang cerdik dan berani. Setelah dikeluarkan dari sekolah, Catherine memutuskan pindah ke London. Namun saat singgah di pesta di Hellman Hall, Catherine tewas jatuh dari balkon setelah didorong oleh anjing Dalmatian tuan rumah, meninggalkan Estella yatim piatu. Di London, Estella berteman dengan Jasper dan Horace, dua pencuri jalanan yang membantunya bertahan hidup sambil mengasah bakat desain fashionnya.

Seiring waktu, Estella dan teman-temannya terampil dalam mencuri dan menyamar, bahkan menggunakan anjing Buddy dan Wink untuk membantu aksi mereka. Saat ulang tahunnya pada 1977, Jasper memberinya pekerjaan di department store Liberty, tapi Estella hanya dijadikan penjaga kebersihan tanpa kesempatan menampilkan bakatnya. Dalam keadaan mabuk, Estella mendekor ulang etalase toko, dan aksinya menarik perhatian Baroness von Hellman, desainer haute couture terkenal yang otoriter. Estella diterima bekerja di rumah mode Baroness dan perlahan mendapat kepercayaan sang Baroness, hingga menyadari bahwa Baroness mengenakan kalung ibunya, Catherine, yang diklaim sebagai warisan keluarga yang hilang.

Untuk membalas dendam, Estella menciptakan alter ego "Cruella", memperlihatkan rambut aslinya dan mengenakan desain lama Baroness dari toko vintage milik Artie. Di Black and White Ball, Cruella mencuri perhatian sementara Jasper dan Horace mengambil kalung dari Vault Baroness. Namun Estella sadar bahwa Baroness adalah pelaku di balik kematian ibunya. Dalam kekacauan, seekor Dalmatian menelan kalung itu, sehingga Estella memerintahkan Jasper dan Horace menculik Dalmatian untuk mendapatkannya kembali.

Cruella semakin terkenal dengan aksi membalas dendamnya, termasuk menghancurkan koleksi musim semi Baroness menggunakan kepompong ngengat yang disamarkan sebagai manik-manik pada gaun rancangannya. Pada akhirnya, ia memamerkan koleksi rock-fashion show sendiri di Regent's Park sambil mengenakan mantel faux Dalmatian, menipu Baroness bahwa anjingnya tewas. Namun ketika Baroness membalas dengan menangkap Jasper dan Horace, Estella hampir tewas dibakar di gedung. Ia diselamatkan oleh John, pelayan Baroness, yang mengungkapkan rahasia besar: kalung tersebut membuka kotak berisi catatan kelahiran Estella. Ternyata, Baroness adalah ibu kandungnya yang dulu berbohong tentang kematian bayi Estella agar bisa fokus pada karier dan warisan sang suami. Catherine, pembantu Baroness, yang membesarkan Estella dengan rahasia.