Lima tahun setelah kabur dari Los Angeles, Dominic Toretto hidup sebagai buronan internasional. Bersama Letty, Tego Leo, Rico Santos, Cara, dan Han, ia menjalankan aksi pembajakan truk tangki bahan bakar di Republik Dominika. Tapi Dom merasa polisi makin dekat melacak mereka. Demi melindungi Letty agar tidak ikut tertangkap, Dom memutuskan pergi dan meninggalkannya.

Beberapa bulan kemudian, saat berada di Panama City, Dom mendapat telepon dari Mia, Letty tewas dibunuh. Hancur dan penuh amarah, Dom kembali ke Los Angeles untuk menghadiri pemakaman Letty. Di lokasi kecelakaan, ia menemukan jejak nitromethane, bahan bakar khusus balap yang jarang dipakai. Dari seorang mekanik lokal yang 'dipaksa' bicara, Dom tahu pembelinya bernama David Park, dan satu-satunya mobil di area itu yang memakai nitromethane adalah Ford Torino Sport hijau tahun 1972.

Di sisi lain, Brian O'Conner yang kini kembali jadi agen FBI sedang memburu gembong narkoba Meksiko misterius bernama Arturo Braga. Identitas asli Braga tidak diketahui publik, dan penyelidikan Brian juga mengarah ke David Park.

Dom mendatangi apartemen Park dan menggantungnya terbalik dari jendela untuk memeras informasi. Brian datang tepat waktu dan menyelamatkan Park. Sebagai imbalan, Park menjadi informan FBI dan mengatur agar Brian ikut balap jalanan untuk direkrut ke dalam jaringan penyelundup narkoba.

Brian memilih Nissan Skyline GT-R R34 tahun 2002 modifikasi dari tempat sitaan polisi. Dom muncul dengan Chevrolet Chevelle SS 1970 miliknya. Dalam balapan itu, Ramon Campos (tangan kanan Braga) dan Gisele Yashar menjelaskan bahwa pemenang akan direkrut jadi sopir terakhir dalam tim pengantar heroin lintas perbatasan Meksiko–AS. Dom menang setelah menyenggol mobil Brian saat nitro aktif, membuat Brian kehilangan kendali.

Tak mau kalah, Brian memanfaatkan wewenangnya sebagai agen FBI untuk menangkap salah satu pembalap lain, Dwight Mueller, lalu menggantikan posisinya di tim. Mereka bertemu Fenix, anak buah Braga. Dom langsung sadar Fenix mengendarai Ford Torino yang sama seperti yang disebut si mekanik, petunjuk kuat pembunuh Letty.

Tim menyelundupkan heroin lewat terowongan bawah tanah untuk menghindari deteksi di perbatasan. Dalam perjalanan, Dom mengetahui fakta pahit, Fenix membunuh para sopir setelah misi selesai, dan Letty tewas karena mencoba kabur darinya.

Konflik meledak. Dom meledakkan mobilnya dengan nitro untuk mengalihkan perhatian, sementara Brian membajak Hummer H1 tahun 1999 yang membawa heroin senilai USD 60 juta (sekitar Rp1.007.706.000.000). Mereka membawa barang itu kembali ke Los Angeles dan menyembunyikannya di tempat sitaan polisi.

Setelah mengambil Subaru Impreza WRX STI hatchback 2008 modifikasi, mereka menuju rumah Dom dan bertemu lagi dengan Mia. Emosi memuncak ketika Dom tahu Brian adalah orang terakhir yang berhubungan dengan Letty. Brian menjelaskan bahwa Letty sebenarnya bekerja sebagai agen penyamaran untuk FBI demi membersihkan nama Dom.

Brian kemudian menawarkan kesepakatan pada atasannya, ia akan menjebak Braga untuk muncul langsung menukar uang dengan heroin, dengan imbalan pengampunan bagi Dom. Namun rencana itu gagal. Pria yang mengaku Braga ternyata hanya umpan. Campos lah Arturo Braga yang asli, dan ia kabur bersama Fenix ke Meksiko. Dalam kekacauan itu, Fenix hampir menabrak Gisele sebelum Dom menyelamatkannya.

Akibat kegagalan operasi, Brian dicopot dari tugas aktif. Sementara itu, Dom makin mantap memburu Braga demi menuntaskan balas dendam atas kematian Letty.