God Bless America menghadirkan satire gelap tentang kemarahan terhadap budaya populer yang dibintangi Joel Murray sebagai Frank Murdoch, Tara Lynne Barr sebagai Roxanne "Roxy" Harmon, Mackenzie Brooke Smith sebagai Chloe, serta Debra Christofferson sebagai Alison. Film God Bless America ini mengikuti kehidupan Frank, seorang salesman asuransi paruh baya yang merasa muak dengan kondisi masyarakat modern yang menurutnya semakin dipenuhi kebodohan, egoisme, dan sensasi media.

Kehidupan Frank semakin terpuruk ketika ia terus-menerus diganggu oleh tetangga dengan bayi yang menangis sepanjang malam, memperparah migrain yang ia derita. Situasi makin membuatnya frustrasi ketika keesokan harinya mobilnya terhalang oleh kendaraan tetangga, namun ia justru diperlakukan seolah merepotkan saat meminta mereka memindahkannya. Di sisi lain, hubungan keluarga Frank juga tidak harmonis. Mantan istrinya, Alison, memiliki hak asuh penuh atas putri mereka, Ava, yang tumbuh menjadi anak manja dan sulit diatur.

Masalah Frank bertambah ketika ia dipecat dari pekerjaannya karena dianggap melanggar privasi rekan kerja. Tidak lama setelah itu, dokter yang menanganinya menyampaikan kabar mengejutkan bahwa Frank mengidap tumor otak stadium akhir. Dalam kondisi putus asa, ia mulai kehilangan arah dan merasa tidak memiliki alasan untuk melanjutkan hidup.

Suatu malam, Frank menonton acara televisi yang menampilkan kontestan dengan disabilitas intelektual yang justru dipermalukan oleh juri. Momen itu semakin memperkuat pandangannya tentang betapa rusaknya hiburan modern. Ketika ia hampir mengakhiri hidupnya, tayangan lain tentang seorang remaja manja bernama Chloe memicu perubahan drastis dalam dirinya. Frank memutuskan untuk mengambil tindakan ekstrem dengan membunuh Chloe di sekolahnya.

Aksi tersebut tidak berjalan sepenuhnya sesuai rencana, namun akhirnya berhasil dan disaksikan oleh seorang siswi bernama Roxy. Alih-alih ketakutan, Roxy justru terkesan dengan tindakan Frank. Ia kemudian mengikuti Frank dan mencegahnya bunuh diri. Dalam percakapan mereka, Frank mengungkapkan bahwa ia hanya ingin menyingkirkan orang-orang yang menurutnya buruk. Roxy pun mengusulkan agar mereka melanjutkan aksi tersebut bersama.

Keduanya mulai melakukan serangkaian pembunuhan dengan target orang-orang yang mereka anggap mewakili sisi terburuk masyarakat. Mereka menyerang berbagai sosok, mulai dari orang tua Chloe yang dinilai tidak peduli secara emosional, hingga individu-individu yang bersikap kasar dan tidak menghargai orang lain. Roxy juga mengungkap latar belakang hidupnya yang penuh kekerasan, membuatnya semakin yakin untuk bergabung dengan Frank.