Sebuah sarang iguana di Polinesia Prancis terpapar radiasi akibat uji coba nuklir militer. Dampak radiasi itu tanpa disadari menjadi awal mula lahirnya makhluk mutan raksasa yang kelak menggemparkan dunia.

Bertahun-tahun kemudian, sebuah kapal pengalengan ikan asal Jepang di Samudra Pasifik Selatan tiba-tiba diserang makhluk raksasa misterius. Dari seluruh awak kapal, hanya satu nelayan yang selamat. Saat dirawat di rumah sakit di Tahiti, nelayan yang masih trauma itu didatangi seorang pria Prancis misterius yang menanyainya tentang apa yang ia lihat. Sang nelayan hanya mampu mengulang satu kata, 'Gojira'.

Sementara itu, ilmuwan NRC bernama Dr. Niko 'Nick' Tatopoulos tengah meneliti efek radiasi terhadap satwa liar di zona eksklusi Chernobyl. Penelitiannya terhenti ketika ia direkrut Departemen Luar Negeri Amerika Serikat untuk misi khusus.

Nick dikirim ke Panama untuk menyelidiki jejak kehancuran dan jejak kaki raksasa makhluk tak dikenal, lalu ke Jamaika guna memeriksa kapal yang rusak parah dengan bekas cakar besar. Dari sampel kulit yang ia temukan, Nick menyimpulkan makhluk tersebut berasal dari spesies yang belum pernah tercatat.

Ia menolak teori militer yang menyebut makhluk itu dinosaurus hidup, dan meyakini bahwa monster tersebut adalah hasil mutasi akibat uji coba nuklir di Polinesia Prancis. Makhluk itu kemudian menenggelamkan beberapa kapal nelayan di pesisir timur Amerika Serikat dan bergerak menuju New York City, meninggalkan kehancuran di sepanjang jalurnya.

Militer AS segera memerintahkan evakuasi besar-besaran kota. Atas saran Nick, disusun rencana untuk memancing monster itu keluar menggunakan tumpukan ikan. Namun upaya membunuhnya gagal dan justru menambah kerusakan sebelum makhluk tersebut kabur.

Dari sampel darah yang berhasil diambil, Nick menemukan fakta mengejutkan, monster tersebut berkembang biak secara aseksual dan sedang bersiap bertelur. Di tengah kekacauan itu, Nick kembali bertemu mantan kekasihnya, Audrey Timmonds, reporter muda yang ambisius.

Tanpa sepengetahuan Nick, Audrey menemukan rekaman rahasia militer tentang asal-usul monster di tenda penelitian dan membocorkannya ke media demi mendongkrak karier jurnalistiknya. Sayangnya, rekaman itu justru disalahgunakan oleh jurnalis senior Charles Caiman, yang mengklaimnya sebagai temuannya sendiri dan memberi nama makhluk tersebut, Godzilla.