John Hancock, manusia super dengan kemampuan terbang, memiliki kekebalan dan kekuatan luar biasa. Namun, ia juga pecandu alkohol, ceroboh, dan bertindak seenaknya. Beraksi sebagai pahlawan super yang jauh dari kata ideal di Los Angeles, Hancock justru dibenci dan diejek publik karena aksi penyelamatan yang merusak, ditambah sikapnya yang kasar dan tidak menyenangkan.

Suatu hari, Hancock menyelamatkan Ray Embrey, seorang spesialis hubungan masyarakat yang peduli lingkungan sosial namun hidupnya pas-pasan, dari kereta yang melaju kencang. Sayangnya, aksi heroik itu malah membuat kereta anjlok. Sebagai balas budi, Ray menawarkan bantuan untuk memperbaiki citra publik Hancock dan berharap ia mau menjadi wajah dari merek amal miliknya, "All Heart".

Hancock kemudian bertemu keluarga Ray, termasuk putranya Aaron dan sang istri, Mary Embrey, yang sejak awal bersikap curiga pada Hancock. Atas saran Ray, Hancock diminta meminta maaf secara terbuka kepada publik dan menyerahkan diri ke pihak berwenang. Tujuannya agar kepercayaan masyarakat pulih dan publik justru merindukan kembalinya Hancock sebagai pahlawan. Meski berat hati, Hancock setuju dan dipenjara.

Di balik jeruji besi, Hancock dengan mudah menghadapi serangan para narapidana lain. Namun, ia kesulitan beradaptasi dalam sesi konseling kecanduan alkohol dan manajemen amarah. Ray rutin menjenguknya dan meminta Hancock bersabar. Keluarga Ray pun sempat datang menjenguk sambil membawakan spaghetti buatan rumah.

Sementara itu, tingkat kejahatan di Los Angeles meningkat drastis. Hancock akhirnya dibebaskan untuk kembali beraksi. Dengan kostum kulit baru, ia berhasil menyelamatkan seorang polisi yang terluka dalam aksi perampokan bank dan penyanderaan yang dipimpin Red Parker.

Hancock menggagalkan rencana pelaku menggunakan "dead man's switch" dengan memotong tangannya, lalu menyerahkan mereka ke polisi. Aksi ini berakhir tanpa korban jiwa, membuat publik kembali memujanya sebagai pahlawan sejati.

Dalam sebuah makan malam bersama Ray dan Mary, Hancock mengungkap bahwa dirinya abadi dan mengalami amnesia. Ia terbangun di rumah sakit sekitar 80 tahun lalu tanpa ingatan tentang jati dirinya. Ray pun menceritakan bahwa Mary adalah ibu tiri Aaron, sementara ibu kandung Aaron meninggal saat melahirkan.

Saat Hancock mengantar Ray yang mabuk pulang, ia tanpa sadar mencium Mary. Mary membalas ciuman itu, namun seketika melempar Hancock menembus dinding, mengungkap fakta mengejutkan bahwa Mary juga memiliki kekuatan super.