Film Harry Potter and the Prisoner of Azkaban kembali mengikuti petualangan Harry Potter yang harus menjalani musim panas menyebalkan bersama keluarga Dursley. Suatu hari, Harry marah besar ketika Bibi Marge menghina kedua orang tuanya. Tanpa sengaja ia menggunakan sihir hingga membuat Marge menggelembung seperti balon dan melayang pergi.

Takut akan dikeluarkan dari Hogwarts karena menggunakan sihir di luar sekolah, Harry kabur dari rumah. Namun ia dijemput oleh Knight Bus dan dibawa ke penginapan The Leaky Cauldron. Di sana, Menteri Sihir Cornelius Fudge memastikan bahwa Harry tidak akan dihukum.

Saat bertemu kembali dengan sahabatnya, Ron Weasley dan Hermione Granger, Harry mengetahui kabar mengejutkan, seorang tahanan berbahaya bernama Sirius Black kabur dari penjara Azkaban. Ia disebut-sebut sebagai pendukung Lord Voldemort dan diyakini sedang memburu Harry.

Dalam perjalanan menuju Hogwarts menggunakan Hogwarts Express, kereta mereka dihentikan oleh para Dementor, penjaga penjara Azkaban yang menyeramkan. Salah satu Dementor membuat Harry pingsan, namun guru Pertahanan Terhadap Ilmu Hitam yang baru, Remus Lupin, berhasil mengusirnya dengan mantra Patronus.

Setibanya di sekolah, kepala sekolah Albus Dumbledore mengumumkan bahwa Dementor akan berjaga di sekitar Hogwarts sampai Sirius Black tertangkap. Sementara itu, Rubeus Hagrid kini menjadi guru Perawatan Makhluk Gaib. Namun kelas pertamanya berakhir kacau ketika Draco Malfoy memprovokasi seekor hippogriff bernama Buckbeak hingga menyerangnya. Akibatnya, ayah Draco menuntut agar Buckbeak dijatuhi hukuman mati.

Situasi di Hogwarts semakin tegang ketika potret The Fat Lady memperingatkan bahwa Sirius Black berhasil masuk ke kastil dan mencoba menerobos Menara Gryffindor. Ketika pertandingan Quidditch berlangsung, para Dementor kembali muncul dan menyerang Harry. Ia berhasil diselamatkan oleh Dumbledore, meski sapu terbangnya hancur.

Karena sangat terpengaruh oleh kehadiran Dementor, Harry meminta Lupin mengajarinya mantra Patronus untuk melindungi diri. Di sisi lain, Harry tidak diizinkan mengunjungi desa Hogsmeade tanpa izin wali. Ia mencoba keluar diam-diam dari kastil, tetapi tertangkap oleh Fred Weasley dan George Weasley. Keduanya justru memberinya Marauder's Map, peta ajaib yang menunjukkan seluruh isi Hogwarts serta jalan rahasia menuju Hogsmeade.

Di atas pub The Three Broomsticks, Harry tanpa sengaja mendengar percakapan antara Profesor Minerva McGonagall, pemilik pub Madam Rosmerta, dan Fudge. Dari percakapan itu, Harry mengetahui rahasia mengejutkan, Sirius Black adalah ayah baptisnya yang dulu mengkhianati orang tuanya dengan membocorkan lokasi persembunyian mereka kepada Voldemort, serta diduga membunuh sahabat mereka, Peter Pettigrew. Mendengar hal tersebut, Harry bersumpah akan membalas dendam jika suatu hari bertemu dengan Sirius Black.