Di perayaan ulang tahun Hotel Transylvania yang ke-125, Dracula berencana pensiun dan menyerahkan pengelolaan hotel kepada putrinya, Mavis, serta menantunya, Johnny. Namun, setelah tanpa sengaja mendengar rencana tersebut, Johnny dengan penuh semangat membeberkan ide renovasi hotel versinya.

Reaksi itu membuat Dracula mengingatkan adanya 'undang-undang properti monster' yang melarang manusia memiliki hotel tersebut. Johnny pun kecewa dan menerima kenyataan bahwa dirinya tidak bisa terlibat.

Profesor Van Helsing kemudian menawarkan solusi lewat sebuah sinar khusus yang bisa mengubah manusia menjadi monster dan sebaliknya. Johnny pun berubah menjadi monster mirip naga.

Sayangnya, saat Dracula mencoba mengembalikannya seperti semula, justru Drac sendiri berubah menjadi manusia dan kristal pada alat tersebut pecah. Van Helsing lalu menyarankan mereka mencari kristal pengganti di Cave of the Reflexión, Amerika Selatan, agar semuanya bisa kembali normal.

Di sisi lain, Frank, Wayne, Griffin, dan Murray tanpa sengaja berubah menjadi manusia setelah meminum air dari air mancur yang telah terpapar sinar tersebut. Ketika Mavis mengetahui kejadian itu dan melihat Dracula serta Johnny muncul di berita, ia bersama cicit Van Helsing, Ericka, segera menyusul.

Van Helsing mengungkapkan bahwa efek sinar tersebut tidak stabil dan bisa permanen jika tidak segera diperbaiki. Mereka pun berangkat bersama menuju Amerika Selatan menggunakan kapal udara milik Ericka.

Dalam perjalanan, hubungan Dracula dan Johnny semakin dekat. Namun ketegangan memuncak saat Drac akhirnya jujur bahwa aturan properti monster hanyalah kebohongan. Johnny yang terluka perasaannya kehilangan kendali dan bermutasi menjadi monster raksasa lalu kabur.

Mavis berhasil menemukannya dan membawanya ke gua, tetapi kristal gagal bekerja karena Johnny terlalu liar dan emosional. Dracula akhirnya membiarkan dirinya ditangkap Johnny dan menyatakan penerimaan sepenuhnya sebagai keluarga. Sikap ini menenangkan Johnny, hingga Mavis berhasil mengembalikannya ke wujud semula.