In Her Shoes mengisahkan hubungan dua saudara perempuan yang bertolak belakang, Maggie Feller (Cameron Diaz) dan Rose Feller (Toni Collette), serta peran penting nenek mereka Ella (Shirley MacLaine). Mereka dibesarkan oleh ayahnya Michael dan ibu tiri Sydelle setelah sang ibu, Caroline, meninggal dalam kecelakaan. Rose adalah pengacara serius dan teratur, sementara Maggie adalah sosok bebas yang sulit mempertahankan pekerjaan karena disleksia dan sering bergantung pada alkohol serta hubungan asmara. Meski berbeda, Rose selalu berusaha melindungi Maggie.

Masalah mulai memuncak saat Sydelle mengusir Maggie, membuat Rose terpaksa menampungnya di apartemen Rittenhouse Square di Philadelphia. Namun, kehadiran Maggie justru membawa masalah, mulai dari kesulitan kerja hingga hal-hal kecil seperti mobil yang diderek. Hubungan mereka semakin memburuk ketika Rose memergoki Maggie tidur dengan Jim, pria yang sedang ia dekati. Hancur dan marah, Rose akhirnya mengusir Maggie dari hidupnya.

Sebelumnya, Maggie sempat menemukan kartu ucapan lama dari nenek mereka yang lama terpisah, Ella, berisi uang. Tanpa tempat tinggal dan tujuan, Maggie pergi ke Deerfield Beach, Florida, untuk menemui Ella. Mengira Maggie hanya berlibur, Ella menerimanya dengan hangat. Namun seiring waktu, Ella menyadari bahwa Maggie hanya bersantai dan mengambil uang. Saat Maggie meminta didanai untuk karier akting, Ella menawarkan kesepakatan: ia akan menyamai gaji Maggie jika ia mau bekerja di fasilitas lansia tempat Ella tinggal.

Di sisi lain, Rose memutuskan keluar dari pekerjaannya sebagai pengacara dan mencoba hidup baru sebagai dog walker. Ia mulai menjalin hubungan dengan Simon Stein, rekan kerjanya dulu, hingga akhirnya mereka jatuh cinta dan bertunangan. Sementara itu, Maggie mulai beradaptasi di komunitas lansia, berteman dengan seorang profesor sastra Inggris yang buta. Ia diminta membacakan puisi, yang awalnya sulit karena disleksia, tapi perlahan ia berkembang berkat bimbingan dan dukungan emosional.

Maggie juga menemukan bakatnya sebagai personal shopper untuk para penghuni lansia yang membutuhkan bantuan memilih pakaian. Bisnis ini berkembang pesat setelah Ella membantu mengatur keuangan, dan hubungan mereka semakin dekat. Dari perjalanan ini, Maggie mulai menemukan arah hidupnya, sementara Rose juga belajar membuka diri dan menerima perubahan