Jonah Hex menghadirkan kisah anti-hero gelap di era Wild West dengan Josh Brolin sebagai Jonah Hex, John Malkovich sebagai Quentin Turnbull, dan Megan Fox sebagai Lilah. Cerita bermula saat Hex, seorang tentara Konfederasi, menolak perintah komandannya, Turnbull, untuk membakar rumah sakit. Konflik memuncak ketika Hex terpaksa membunuh sahabatnya sendiri, Jeb, yang merupakan anak Turnbull. Dendam Turnbull pun tak terelakkan, ia membalas dengan membunuh keluarga Hex dan memberi tanda bakar di wajahnya.

Hex yang hampir tewas kemudian diselamatkan oleh suku Crow, yang memberinya kemampuan supranatural untuk berbicara dengan orang mati. Sementara itu, Turnbull memalsukan kematiannya dalam kebakaran hotel, membuat Hex kehilangan kesempatan untuk balas dendam. Dengan masa lalu kelam, Hex menjalani hidup sebagai bounty hunter yang dingin dan penuh luka.

Memasuki tahun 1876, Turnbull kembali muncul dengan rencana berbahaya. Ia dan kelompoknya merampok kereta yang membawa komponen senjata eksperimental ciptaan Eli Whitney. Presiden Ulysses S. Grant menyadari ancaman besar ini dan memerintahkan Letnan Grass untuk mencari Hex agar menghentikan Turnbull. Hex yang ditemukan di sebuah rumah bordil bersama Lilah akhirnya mengetahui bahwa musuh lamanya masih hidup.

Dalam perjalanannya, Hex memanfaatkan kemampuannya berbicara dengan orang mati untuk mencari petunjuk. Ia bertemu dengan Slocum, mantan kolonel Konfederasi yang kini menjalankan arena pertarungan ilegal. Namun, Slocum menolak memberi informasi, hingga akhirnya tewas di tangan Hex. Putus asa, Hex menggali makam Jeb di Gettysburg untuk meminta bantuan. Setelah konfrontasi emosional, Jeb akhirnya memberi tahu bahwa Turnbull berada di Fort Resurrection, sekaligus memperingatkan bahwa banyak roh di alam lain mengincar Hex.

Saat menghadapi Turnbull di benteng, Hex berhasil mengalahkan beberapa anak buahnya, namun ia ditembak di dada. Ia selamat dan kembali mencari perlindungan pada suku Crow. Sementara itu, Turnbull memerintahkan Burke, orang yang dulu membantu membunuh keluarga Hex, untuk menculik sesuatu yang penting bagi Hex. Target itu adalah Lilah, yang kemudian diculik.

Turnbull akhirnya merakit senjata mematikan tersebut dan mengujinya pada sebuah kota kecil di Georgia, menghancurkannya sepenuhnya. Ancaman besar kini semakin nyata, memaksa Hex untuk menghadapi masa lalunya sekaligus menghentikan rencana balas dendam Turnbull sebelum semuanya terlambat.