LOU mengikuti kisah Lou (Allison Janney), perempuan penyendiri yang hidup tenang bersama anjingnya, Jax, di Pulau Orcas, Washington pada tahun 1986. Di tengah cuaca buruk yang mulai datang, Lou hanya ingin menjalani harinya seperti biasa sampai sebuah kejadian mengubah semuanya. Penyewa rumahnya, Hannah (Jurnee Smollett), mendadak panik setelah putrinya, Vee (Ridley Asha Bateman), diculik oleh pria misterius saat badai besar melanda malam itu.

Hannah kemudian meminta bantuan Lou untuk mencari Vee. Di tengah hujan deras dan situasi berbahaya, mereka mulai memburu penculik tersebut. Hannah lalu mengungkap bahwa pelaku penculikan adalah Philip (Logan Marshall-Green), ayah kandung Vee yang selama ini dikira sudah meninggal. Philip ternyata mantan anggota Pasukan Khusus sekaligus buronan berbahaya dengan masa lalu kelam.

Perjalanan pencarian itu perlahan membuka rahasia besar tentang Lou. Perempuan tua yang tampak biasa itu ternyata mantan agen lapangan CIA yang sudah lama menghilang dari dunia intelijen. Dengan kemampuan bertarung dan strategi yang masih tajam, Lou menghadapi satu per satu anak buah Philip demi menyelamatkan Vee.

Konflik semakin emosional ketika terungkap bahwa Philip sebenarnya adalah putra Lou sendiri. Hubungan ibu dan anak yang hancur karena masa lalu membuat situasi makin rumit. Philip menyalahkan Lou karena meninggalkannya sejak kecil demi misi rahasia CIA yang membuat hidupnya berantakan.

Pertarungan terakhir terjadi di sebuah mercusuar tua di tepi laut. Lou dan Hannah berusaha menyelamatkan Vee sambil menghadapi Philip yang semakin brutal. Di akhir cerita, Lou terlihat mengorbankan dirinya demi menghentikan semuanya. Namun sebuah petunjuk kecil mengisyaratkan bahwa Lou mungkin masih hidup dan diam-diam mengawasi Hannah serta Vee dari kejauhan.