Me, Myself & Irene dibintangi oleh Jim Carrey sebagai Charlie Baileygates sekaligus Hank Evans, serta Renée Zellweger sebagai Irene P. Waters. Film komedi ini mengisahkan Charlie, seorang polisi negara bagian Rhode Island yang super baik hati sampai sering dimanfaatkan orang-orang di sekitarnya, termasuk istrinya sendiri, Layla. Tak lama setelah menikah, Layla berselingkuh dengan sopir limusin pernikahan mereka, Shonté, dan melahirkan tiga anak kembar yang jenius. Meski tahu dirinya dikhianati, Charlie tetap membesarkan Jamal, Lee Harvey, dan Shonté Jr. dengan penuh cinta ketika Layla akhirnya kabur.

Bertahun-tahun diperlakukan semena-mena membuat Charlie menyimpan amarah yang tak pernah ia keluarkan. Tekanan itu memicu gangguan kepribadian ganda, melahirkan alter ego bernama Hank Evans. Jika Charlie dikenal lembut dan penurut, Hank justru kasar, blak-blakan, dan agresif. Seorang psikiater memberinya obat untuk menekan kemunculan Hank, tapi situasi jadi makin kacau ketika atasan Charlie menugaskannya mengantar Irene Waters ke New York.

Irene dituduh melakukan tabrak lari, tetapi ia bersikeras bahwa tuduhan itu direkayasa oleh mantan pacarnya, Dickie, yang punya koneksi mafia dan ingin membungkamnya. Saat Charlie menyerahkan Irene kepada agen EPA, seorang pembunuh bayaran muncul dan menewaskan salah satu agen. Charlie dan Irene terpaksa kabur, sementara obat Charlie tertinggal, membuat Hank semakin sering muncul dan memperumit keadaan. Charlie pun dijadikan kambing hitam atas pembunuhan tersebut.

Pelarian mereka berubah menjadi kejar-kejaran penuh kekacauan. FBI ikut memburu, begitu juga dua polisi korup yang bekerja untuk Dickie. Di tengah situasi tegang, hubungan Charlie dan Irene justru semakin dekat. Irene menyukai sisi tulus Charlie, tetapi kemunculan Hank yang impulsif dan sok tangguh kerap menyeret mereka ke masalah baru. Salah satu momen paling absurd terjadi ketika mereka bertemu Whitey, seorang pelayan yang mengaku pernah membunuh keluarganya sendiri.

Ketika Dickie akhirnya menculik Irene di dalam kereta, Charlie harus menghadapi ketakutannya sendiri. Di atas jembatan, konflik batin antara Charlie dan Hank mencapai puncak. Untuk pertama kalinya, Charlie benar-benar berdiri menghadapi ancaman tanpa bergantung pada Hank. Keputusan itu membuat kepribadian Hank menghilang selamanya. Meski harus kehilangan ibu jarinya akibat tembakan Dickie, Charlie berhasil menyelamatkan Irene dengan bantuan tak terduga.