Dua bulan setelah berhasil mendapatkan kunci menuju kode sumber dari kecerdasan buatan jahat yang dikenal sebagai Entity, agen IMF yang membelot, Ethan Hunt, menerima pesan dari Presiden Amerika Serikat, Erika Sloane. Ia memberitahu Ethan bahwa Entity terus mengambil alih kendali sistem nuklir di seluruh dunia, dengan bantuan para pengikut sekte kiamat yang bekerja secara rahasia.

Ethan diperintahkan untuk menyerahkan kunci tersebut, namun ia menolak dan tetap melanjutkan perburuannya terhadap Gabriel, mantan perantara Entity yang telah ditinggalkan setelah gagal mencuri kunci itu sendiri.

Bersama agen IMF lainnya, Benji Dunn, Ethan mengunjungi peretas senior IMF, Luther Stickell, di laboratoriumnya yang tersembunyi di bawah tanah London. Di sana, Luther telah menyelesaikan pengembangan malware bernama 'Poison Pill,' yang dirancang khusus untuk menargetkan Entity.

Tim kemudian merekrut pasangan Jasper Briggs, yaitu Theo Degas, serta mantan letnan Gabriel, Paris, yang memberi tahu mereka keberadaan Gabriel. Di London, anak buah Gabriel berhasil menangkap Ethan dan agen IMF lainnya, Grace.

Gabriel memaksa Ethan untuk mengambil modul 'Podkova', teknologi yang dikembangkan dari 'Rabbit’s Foot', yang tersimpan di kapal selam Rusia yang tenggelam, Sevastopol. Modul itu dapat memberinya kendali penuh atas Entity. Namun, Ethan dan Grace berhasil melarikan diri.

Saat berusaha menghubungi Entity, Ethan diperlihatkan serangkaian penglihatan tentang kiamat nuklir yang menghancurkan dunia. Entity kemudian memperingatkan bahwa Luther akan mati dan menuntut akses ke bunker digital di Afrika Selatan agar dapat bertahan hidup.