Film anime fiksi ilmiah Mobile Suit Gundam 00: A Wakening of the Trailblazer berlatar dua tahun setelah kekalahan kelompok Innovators dan pasukan A-Laws. Sebuah fragmen alien misterius jatuh ke sebuah stasiun penelitian di luar angkasa dan secara tiba-tiba mengaktifkan kembali fasilitas tersebut.

Stasiun itu kemudian bergerak menuju Bumi, menimbulkan ancaman baru yang belum pernah dihadapi umat manusia sebelumnya. Di markas asteroid organisasi Celestial Being, Ian Vashti menyambut kepulangan istrinya, Linda, setelah dua tahun menjalankan tugas.

Ia juga membawa dua GN Drive baru serta sebuah Gundam terbaru yang masih belum selesai dikembangkan, yaitu GNT-0000 00 Qan[T]. Di sisi lain, Saji Crossroad merawat Louise Halevy yang masih menjalani perawatan di rumah sakit akibat perubahan fisik yang disebabkan oleh teknologi Innovators.

Sementara itu, Marina Ismail bersama Shirin Bakhtiar sedang meninjau fasilitas pembangunan koloni luar angkasa. Namun pesawat mereka tiba-tiba diserang oleh para pembunuh bayaran. Untungnya, Setsuna F. Seiei datang tepat waktu dan menghancurkan para penyerang. Dari kokpit, Lockon Stratos juga menggagalkan percobaan pembunuhan lain terhadap Marina sebelum mereka pergi bersama Setsuna.

Sementara itu, Earth Sphere Federation mendeteksi stasiun penelitian yang bergerak menuju Bumi dan mengirim unit GN-XIV yang dipimpin oleh Andrei Smirnov untuk menghancurkannya.

Di markas Celestial Being, Kati Mannequin tiba bersama Patrick Colasour. Mereka bertemu dengan sistem superkomputer Veda serta para Innovade yang tersisa yang kini bekerja untuk Federasi guna menjaga kapal induk.

Mereka juga bertemu seorang Innovator baru bernama Descartes Shaman. Ketika kapal probe tersebut tetap melaju ke arah Bumi meskipun sudah diserang dengan misil GN, Descartes keluar menggunakan mobile armor raksasa GNMA-Y0002V Gadelaza dan berhasil menghancurkannya, meskipun puing-puingnya jatuh ke Bumi.

Tak lama setelah itu, berbagai fenomena aneh mulai terjadi di Bumi. Kendaraan elektronik dan berbagai perangkat tiba-tiba bergerak sendiri tanpa kendali manusia. Seorang gadis muda bernama Amia Lee pulang ke rumahnya, tetapi justru diserang oleh seorang pria misterius berseragam luar angkasa bernama Sky Eclipse.

Para ilmuwan seperti Billy Katagiri dan Mehna Carmine kemudian meneliti kondisi Amia. Mereka menemukan bahwa sebagian tubuh gadis itu telah menyatu dengan logam aneh yang belum pernah diketahui sebelumnya.

Para peneliti menyimpulkan bahwa kejadian-kejadian misterius tersebut kemungkinan berkaitan dengan makhluk hidup berbasis logam dari luar angkasa yang dapat berubah bentuk. Makhluk ini kemudian diberi nama Extraterrestrial Living-metal Shape-shifters atau ELS.

Di saat yang sama, gelombang otak kuantum milik Setsuna dan Louise membuat mereka merasakan firasat buruk tentang ancaman besar yang akan datang. Kekhawatiran Setsuna semakin meningkat ketika kru kapal Ptolemaios tidak dapat menghubungi dua rekan mereka, Allelujah Haptism dan Marie Parfacy.