Di dunia yang seluruhnya dihuni monster, kota Monstropolis mendapatkan energinya dari teriakan anak-anak manusia. Di pabrik Monsters, Incorporated, para monster ahli yang dikenal sebagai "scarers" bertugas masuk ke dunia manusia untuk menakut-nakuti anak-anak dan mengumpulkan teriakannya melalui pintu yang membuka portal ke lemari kamar mereka.

Meski terlihat seru, pekerjaan ini sangat berisiko karena manusia diyakini beracun dan bisa membunuh monster hanya dengan kontak fisik. CEO Monsters, Inc., Henry J. Waternoose III, mulai khawatir karena produksi energi menurun, anak-anak sekarang makin sulit ditakuti.

Bisakah para monster menemukan cara baru untuk menjaga kota tetap hidup, atau apakah teriakan anak-anak akan segera habis dan Monstropolis menghadapi krisis energi?