Monty Python's Life of Brian menghadirkan kisah satir penuh komedi dari Brian Cohen (Graham Chapman), yang tanpa sengaja lahir di kandang sebelah Jesus Christ dan langsung disalahartikan sebagai sosok penting oleh tiga orang majus. Film garapan kelompok Monty Python ini juga menampilkan Terry Jones sebagai Mandy Cohen, ibu Brian yang cerewet, serta Sue Jones-Davies sebagai Judith Iscariot, perempuan pemberontak yang membuat Brian jatuh hati. Sejak kecil, Brian tumbuh menjadi pemuda idealis yang membenci penjajahan Romawi di Judea.

Ketika dewasa, Brian bertemu Judith saat mendengarkan khotbah di bukit, yang membuatnya tertarik sekaligus terlibat dalam gerakan perlawanan. Ia bergabung dengan kelompok People's Front of Judea, organisasi yang lebih sering bertengkar internal daripada melawan Romawi. Dalam salah satu aksi, Brian diminta menulis slogan perlawanan di istana Pontius Pilate, tapi malah ditangkap tentara. Alih-alih dihukum, ia justru dikoreksi tata bahasa Latinnya dan dipaksa menulis ulang kalimat tersebut berkali-kali, menciptakan momen komedi yang absurd.

Situasi makin kacau ketika kelompok Brian mencoba menculik istri Pilate, tapi bertemu kelompok pemberontak lain dan malah saling bertengkar. Brian akhirnya tertangkap dan dihadapkan pada Pilate, yang justru membuat semua orang tertawa karena cara bicaranya yang aneh. Setelah berhasil kabur, Brian mengalami kejadian tak masuk akal lainnya, termasuk "diculik" pesawat luar angkasa sebelum kembali ke bumi. Ia kemudian mencoba menyamar sebagai nabi di tengah kerumunan, tapi justru membuat orang-orang percaya bahwa ia adalah Mesias.

Kehidupan Brian berubah total ketika banyak orang mengikutinya ke mana pun ia pergi, bahkan menunggu di depan rumahnya. Meski Brian berusaha meyakinkan bahwa setiap orang harus berpikir sendiri, para pengikutnya justru mengulang kata-katanya seperti ajaran suci. Popularitas ini dimanfaatkan oleh kelompoknya, hingga akhirnya Brian kembali tertangkap Romawi dan dijatuhi hukuman penyaliban.

Dalam tradisi pengampunan tahanan, kerumunan justru sibuk mengejek Pilate dengan nama-nama aneh, hingga akhirnya Brian hampir dibebaskan karena kesalahpahaman. Namun kekacauan terus berlanjut saat orang lain mengaku sebagai Brian. Di akhir cerita, Brian yang sudah putus asa justru ditinggalkan oleh semua pihak, termasuk kelompoknya dan orang-orang terdekat. Film ditutup dengan adegan ikonik saat Brian dan para tahanan lain menyanyikan "Always Look on the Bright Side of Life", menghadirkan humor gelap yang khas sekaligus refleksi tentang absurditas hidup.