Agen BSAA Chris Redfield memburu Glenn Arias, mantan agen CIA yang kini menjadi pedagang senjata biologis. Misinya di Meksiko berujung tragedi saat timnya diserang zombie, menyisakan Chris sebagai satu-satunya yang selamat. Empat bulan kemudian, ilmuwan Rebecca Chambers meneliti Virus A, senjata biologis baru yang bisa aktif dengan pemicu tertentu. Serangan mendadak membuat virus menyebar dan mengubah banyak orang menjadi zombie.

Chris menyelamatkan Rebecca dan mengungkap rencana besar Arias. Mereka menyadari virus ini berkaitan dengan teknologi biologis lama, lalu berusaha merekrut Leon S. Kennedy yang awalnya trauma dengan masa lalunya. Arias menculik Rebecca dan merencanakan serangan besar di New York. Chris dan Leon bekerja sama menghentikan penyebaran virus yang dilepaskan melalui gas beracun di kota tersebut.

Dalam misi penyelamatan, mereka menghadapi berbagai makhluk mutasi dan anak buah Arias. Pertarungan sengit terjadi saat mereka menyusup ke markas musuh. Arias akhirnya berubah menjadi monster kuat setelah eksperimen virus. Dengan kerja sama tim, Chris dan Leon berhasil mengalahkannya dan menyelamatkan Rebecca.

Di akhir, vaksin berhasil disebarkan untuk menyembuhkan korban, meski ancaman belum sepenuhnya hilang.