Film Safe House dibuka di Cape Town, Afrika Selatan. Matt Weston, seorang agen CIA junior, bertugas sebagai 'housekeeper', yakni petugas yang bertanggung jawab menjaga dan mengamankan sebuah safe house milik CIA yang digunakan untuk operasi rahasia.

Suatu hari, Matt menghubungi mentornya sekaligus atasan langsungnya, David Barlow, untuk menanyakan peluang dipindahkan ke stasiun CIA di Paris. Ia berharap bisa pindah ke sana bersama kekasihnya yang tinggal serumah dengannya, Ana, seorang dokter muda asal Prancis yang akan segera memulai masa residensinya.

Namun Barlow mengatakan Matt kemungkinan belum cukup berpengalaman untuk posisi tersebut. Hal itu membuat Matt frustrasi karena selama setahun bertugas ia belum pernah menangani satu pun 'tamu' di safe house, sehingga tidak memiliki pengalaman lapangan. Meski begitu, Barlow berjanji akan meninjau kembali permintaannya dalam beberapa bulan ke depan.

Di tempat lain di Cape Town, mantan agen rahasia CIA yang dulu bekerja tanpa identitas resmi (NOC), Tobin Frost, kini berubah menjadi kriminal internasional. Ia memperoleh sebuah perangkat penyimpanan data dari agen MI6 yang berkhianat, Alec Wade.

Tak lama setelah transaksi itu, sekelompok tentara bayaran menyerang mereka dan menewaskan Wade. Frost berhasil melarikan diri, tetapi karena tidak punya pilihan lain, ia akhirnya menyerahkan diri ke Konsulat Amerika Serikat.

Tim CIA yang dipimpin oleh agen veteran Daniel Kiefer kemudian membawa Frost ke safe house yang dijaga Weston untuk diinterogasi sebelum dipulangkan ke Amerika Serikat. Weston menyaksikan dengan gelisah saat tim Kiefer menginterogasi Frost dengan metode waterboarding untuk mendapatkan informasi penting.

Namun situasi berubah kacau ketika sekelompok tentara bayaran yang dipimpin Vargas menyerbu safe house tersebut. Dalam serangan brutal itu, Kiefer dan seluruh timnya tewas. Weston berhasil melarikan diri bersama Frost dan berusaha menuju Konsulat AS.

Dalam perjalanan, Weston menghubungi Barlow di markas CIA di Langley, Virginia. Ia juga berkomunikasi dengan Catherine Linklater, agen yang bertanggung jawab atas interogasi Frost sekaligus atasan Kiefer, serta Wakil Direktur CIA Harlan Whitford yang mengawasi operasi tersebut. Atas saran Barlow, Linklater memerintahkan Weston untuk bersembunyi sementara dan menunggu instruksi berikutnya.