Tahun 1954, Marshal Amerika Serikat Edward "Teddy" Daniels dan partner barunya, Chuck Aule, berangkat ke Rumah Sakit Ashecliffe untuk Kriminal Gila yang terletak di pulau terpencil bernama Shutter Island, di Pelabuhan Boston. Mereka ditugaskan untuk menyelidiki hilangnya Rachel Solando, seorang pasien yang sebelumnya menenggelamkan ketiga anaknya sendiri.

Namun, penyelidikan mereka tidak berjalan mulus. Para staf rumah sakit yang dipimpin oleh Dr. John Cawley dan rekannya, Dr. Jerimiah Naehring, terlihat enggan bekerja sama. Teddy dan Chuck kemudian mengetahui bahwa Dr. Lester Sheehan, dokter yang menangani Solando, tiba-tiba pergi berlibur tepat setelah pasien itu menghilang.

Di tengah penyelidikan, Teddy mulai diserang sakit kepala parah, serta dihantui kilas balik masa lalunya sebagai tentara Amerika saat pembebasan kamp Dachau. Ia juga terus bermimpi tentang istrinya, Dolores, yang meninggal dalam kebakaran akibat ulah seorang piroman bernama Andrew Laeddis. Teddy mengaku kepada Chuck bahwa alasan sebenarnya ia mengambil kasus ini adalah untuk menemukan Laeddis, yang diyakininya berada di pulau tersebut.

Ketegangan semakin meningkat ketika Solando tiba-tiba muncul kembali dan mengaku bahwa Teddy adalah suaminya. Tak lama kemudian, Teddy menyelinap ke area terlarang, Ward C, demi mencari Laeddis. Di sana ia bertemu dengan seorang pasien bernama George Noyce yang tampak mengenalnya.

George memperingatkan Teddy bahwa para dokter di pulau itu melakukan eksperimen rahasia terhadap pasien dan membawa beberapa dari mereka ke mercusuar untuk dilobotomi. Ia juga memperingatkan Teddy bahwa semua orang di sana membohonginya, bahkan Chuck tidak bisa ia percayai.

Apa sebenarnya yang disembunyikan di Shutter Island? Benarkah semua orang di pulau itu bersekongkol, atau justru Teddy yang tak mampu membedakan antara kenyataan dan ilusi?