Film Ted 2 berlatar dua tahun setelah kisah film pertamanya. Ted resmi menikahi kekasihnya, Tami-Lynn, enam bulan setelah sahabatnya John Bennett bercerai dari Lori Collins. Setahun menjalani pernikahan, hubungan Ted dan Tami-Lynn mulai goyah. Atas saran rekan kerjanya, Joy, mereka sepakat memiliki anak demi mempertahankan rumah tangga.

Masalah muncul karena Ted tidak bisa memiliki anak secara biologis. John pun membantu mencarikan donor, hingga akhirnya bersedia menjadi pendonor sendiri. Namun rencana itu gagal setelah diketahui Tami-Lynn tidak subur akibat gaya hidup masa lalunya.

Pasangan ini kemudian memilih jalur adopsi. Proses pemeriksaan justru memicu persoalan besar, status hukum Ted sebagai 'makhluk hidup' dipertanyakan. Pemerintah negara bagian Massachusetts menetapkan Ted sebagai properti, bukan sebagai individu yang memiliki hak hukum.

Keputusan tersebut berdampak besar. Ted kehilangan pekerjaannya, seluruh akses keuangan dihentikan, dan pernikahannya dengan Tami-Lynn dibatalkan secara hukum. John mengajak Ted menggugat negara. Mereka mendapatkan pengacara muda bernama Sam L. Jackson, yang menangani kasus ini secara cuma-cuma. Meski awalnya diragukan, kebersamaan mereka justru mempererat ikatan saat mempersiapkan pembelaan di pengadilan.

Di sisi lain, Donny, penguntit Ted sejak lama, kini bekerja sebagai petugas kebersihan di kantor pusat Hasbro di New York City. Ia merancang rencana menculik Ted demi kepentingan riset dan produksi boneka hidup secara massal, serta menyewa pengacara mahal agar status Ted tetap dianggap sebagai properti.

Meski telah berjuang di pengadilan, Ted kalah. Putus asa, mereka meminta bantuan pengacara HAM ternama Patrick Meighan. Saat perjalanan ke Manhattan, John dan Sam justru saling jatuh cinta. Namun Meighan akhirnya menolak menangani kasus tersebut karena menilai Ted belum memberi kontribusi nyata bagi kemanusiaan.

Merasa dikhianati dan diliputi kecemburuan, Ted pergi meninggalkan John dan Sam. Ia terseret ke acara New York Comic-Con, tanpa sadar diikuti Donny yang menyamar. Upaya Ted melarikan diri berujung penculikan, tepat setelah ia sempat menghubungi John dan Sam untuk meminta pertolongan.