Lucas Nickle, bocah 10 tahun, ditinggal orang tuanya liburan ke Puerto Vallarta dan harus tinggal bersama kakaknya Tiffany serta neneknya yang terobsesi alien. Di rumah, Lucas sering diabaikan keluarga dan menjadi sasaran bully anak nakal bernama Steve. Karena frustrasi, ia melampiaskan emosi dengan merusak sarang semut di halaman rumahnya. Tindakan itu membuat para semut marah, terutama Zoc, semut penyihir eksentrik yang ingin membalas dendam.

Sementara itu, Hova, semut perawat yang penasaran dengan manusia, ingin mencoba memahami Lucas. Para pemimpin koloni akhirnya setuju mengecilkan tubuh Lucas memakai ramuan ciptaan Zoc. Saat Lucas tidur, ramuan dimasukkan ke telinganya dan ia pun menyusut seukuran semut. Lucas lalu dibawa ke sarang dan diadili, sebelum dijatuhi hukuman kerja paksa oleh Sang Ratu.

Hova kemudian ditugaskan melatih Lucas agar bisa hidup di dunia semut, dibantu Kreela dan Fugax. Perlahan Lucas mulai memahami kehidupan koloni dan kerasnya perjuangan para semut. Saat sarang diserang tawon, Lucas memakai petasan bekas untuk mengusir musuh dan mulai mendapat rasa hormat dari para semut, meski Zoc masih membencinya.

Lucas lalu mengetahui sosok menakutkan bernama Cloud-Breather yang diyakini membawa kehancuran. Ia sadar sosok itu adalah Stan Beals, pembasmi hama licik yang sebelumnya menipunya menandatangani kontrak pembasmian sarang semut. Lucas berusaha menghentikannya, tetapi justru salah menelepon restoran pizza. Dalam perjalanan lain, Lucas dan Zoc sempat tertelan katak, lalu mulai saling memahami setelah berhasil kabur bersama.

Keesokan harinya, Beals datang untuk memusnahkan koloni. Lucas, Zoc, dan para semut bekerja sama melawan, dibantu kawanan tawon. Saat Beals hendak menyiram pestisida, ia diserang serangga lain hingga lengah. Lucas dan teman-temannya lalu menyuntikkan ramuan pengecil tubuh kepada Beals sampai ia menyusut kerdil dan kabur ketakutan. Sang Ratu kemudian menjadikan Lucas semut kehormatan bernama Rokai, mengembalikannya ke ukuran normal, dan Lucas pun pulang sebagai anak yang jauh lebih berani.