The Girl in the Spider's Web menghadirkan kisah thriller penuh aksi tentang peretas jenius yang terjebak dalam konspirasi global berbahaya. Film ini dibintangi Claire Foy sebagai Lisbeth Salander, Sylvia Hoeks sebagai Camilla Salander, Sverrir Gudnason sebagai Mikael Blomkvist, serta Claes Bang sebagai Jan Holtser. Cerita film ini mengikuti perjalanan Lisbeth yang harus menghadapi masa lalunya sekaligus menghentikan rencana berbahaya yang melibatkan kode nuklir dunia.

KLovers, kisah film ini dimulai dari masa kecil dua saudara perempuan, Camilla dan Lisbeth Salander. Mereka hidup di bawah kekuasaan ayah mereka yang kejam, seorang bos kriminal bernama Alexander Zalachenko. Suatu hari, ketika Zalachenko mencoba melecehkan Camilla, Lisbeth berusaha menyelamatkan adiknya. Namun usahanya gagal. Dalam keputusasaan, Lisbeth melompat dari balkon rumah dan melarikan diri, meninggalkan Camilla yang masih terjebak bersama ayah mereka.

Bertahun-tahun kemudian di Stockholm, Swedia, Lisbeth tumbuh menjadi seorang hacker vigilante yang terkenal karena kemampuannya membongkar kejahatan digital. Seorang programmer komputer bernama Frans Balder kemudian memintanya mengambil sebuah program rahasia bernama Firefall. Program tersebut ia ciptakan untuk National Security Agency atau NSA, tetapi ia menyadari bahwa Firefall terlalu berbahaya karena mampu mengakses kode nuklir dari seluruh dunia.

Lisbeth berhasil meretas server NSA dan mengambil program tersebut. Namun ia tidak bisa membuka sistem Firefall. Aksi peretasan itu menarik perhatian agen NSA bernama Edwin Needham yang kemudian melacak aktivitas tersebut hingga ke Stockholm.

Tidak lama setelah itu, kelompok tentara bayaran yang dipimpin Jan Holtser menyerang Lisbeth dan mencuri Firefall darinya. Mereka bahkan mencoba membunuhnya, tetapi Lisbeth berhasil selamat. Sementara itu Balder mulai curiga bahwa Lisbeth menyimpan program tersebut untuk dirinya sendiri. Ia kemudian menghubungi Gabrielle Grane dari badan keamanan Swedia SÄPO untuk meminta perlindungan bagi dirinya dan putranya, August.

Lisbeth kemudian bekerja sama dengan temannya sesama hacker bernama Plague serta mantan kekasihnya, jurnalis investigasi Mikael Blomkvist, untuk mencari tahu siapa yang menyerangnya. Dari penyelidikan tersebut mereka menemukan bahwa Holtser pernah bekerja untuk ayah Lisbeth, Zalachenko, dan kini terhubung dengan organisasi kriminal internasional bernama Spiders.