Di sebuah pemakaman di bekas negara Zubrowka, seorang wanita mengunjungi makam seorang penulis terkenal yang dikenal hanya sebagai “Author”. Ia membawa bukunya yang berjudul The Grand Budapest Hotel. Buku itu, yang ditulis tahun 1985, menceritakan kunjungan sang penulis ke hotel legendaris tersebut pada tahun 1968 — saat hotel yang dulu glamor itu sudah jauh dari masa jayanya. Di sana, sang penulis berteman dengan pemilik hotel bernama Zero Moustafa, yang kemudian menuturkan kisah hidupnya dari nol sampai sukses sambil makan malam bersama.

Kisah itu dimulai di tahun 1932. Zero, seorang yatim piatu yang kabur dari negaranya karena perang, mendapat pekerjaan sebagai lobby boy di Grand Budapest Hotel. Ia bekerja di bawah Monsieur Gustave H., concierge karismatik yang terkenal suka merayu para tamu wanita kaya usia lanjut — termasuk Madame Céline Villeneuve Desgoffe-und- Taxis (alias Madame D.), yang sudah jadi kekasihnya selama hampir dua dekade. Suatu hari, Madame D. tiba-tiba meninggal tak lama setelah kunjungan terakhirnya. Gustave dan Zero pergi ke rumahnya untuk menghadiri pemakaman, dan di sana, pengacaranya, Deputy Kovacs, mengumumkan bahwa Madame D. mewariskan lukisan berharga Boy with Apple untuk Gustave — tentu saja membuat anaknya, Dmitri, murka.

Gustave dan Zero pun “meminjam” lukisan itu dan menyembunyikannya di brankas hotel. Tapi masalah makin runyam ketika pelayan Madame D., Serge, memberi kesaksian yang menuduh Gustave sebagai pembunuh. Gustave akhirnya ditangkap, sementara Serge menghilang. Di penjara, Gustave berhasil akrab dengan para napi lain dengan cara yang… unik — ia membawakan mereka kue dari toko terkenal Mendl’s. Para napi lalu mengajaknya ikut dalam rencana kabur mereka. Dengan bantuan Zero dan tunangannya, Agatha (yang bekerja di Mendl’s), mereka menyelundupkan alat-alat seperti palu, pahat, dan gergaji di dalam kue. Rencana pun berhasil — Gustave kabur!

Sementara itu, Dmitri menyuruh pembunuh bayaran bernama J.G. Jopling untuk menyingkirkan orang-orang yang bisa membongkar rahasianya. Setelah Gustave dan Zero kembali bertemu, mereka mencoba membersihkan nama Gustave dengan bantuan perkumpulan concierge elite bernama Society of the Crossed Keys. Kelompok ini membantu mereka menemukan Serge, yang mengaku kalau dia dipaksa menuduh Gustave oleh pelaku sebenarnya — Dmitri! Ia juga mengungkap bahwa Madame D. punya surat wasiat kedua yang hanya berlaku jika dia mati terbunuh.

Sayangnya, sebelum Serge bisa menunjukkan buktinya, Jopling datang dan membunuhnya. Terjadi kejar-kejaran di tengah salju yang berakhir dramatis — Gustave hampir jatuh dari tebing, tapi Zero berhasil menyelamatkannya dengan mendorong Jopling jatuh duluan. Mereka pun kabur lagi, kali ini dikejar oleh Inspektur Henckels dari kepolisian Zubrowka.