Clarice Starling, trainee FBI muda di Akademi Quantico, mendapat tugas sulit dari Kepala Unit Ilmu Perilaku, Jack Crawford: mewawancarai Dr. Hannibal Lecter, psikiater jenius sekaligus kanibal yang dipenjara di Rumah Sakit Baltimore untuk Orang Gila Kriminal. Dengan dalih survei psikologis, Crawford berharap mendapatkan wawasan Lecter untuk menangkap "Buffalo Bill", pembunuh berantai yang menguliti korbannya.

Di rumah sakit, direktur manipulatif, Dr. Frederick Chilton, mencoba mendekati Starling dengan cara yang tidak pantas sebelum menuntunnya ke sel Lecter. Lecter awalnya sopan, tapi menjadi sinis begitu mengetahui motif tersembunyi Crawford. Ketika Starling hendak pergi, Miggs, seorang napi, menyerangnya, memancing kemarahan Lecter.

Ia memanggil Starling kembali dan memberi petunjuk berupa anagram yang membawanya ke gudang dengan kepala manusia dalam toples, ternyata milik Benjamin Raspail, mantan pasien Lecter yang diduga dibunuh Buffalo Bill. Tak lama kemudian, Miggs ditemukan tewas, menelan lidahnya sendiri, sebuah balasan Lecter atas perbuatannya. Lecter setuju membantu penyelidikan dengan syarat dipindahkan dari Chilton, sementara korban baru ditemukan dengan ngengat death's-head di tenggorokannya, jenis yang sama dengan yang ada di kepala Raspail.

Ketika Buffalo Bill menculik Catherine Martin, putri Senator Ruth Martin, Starling ditugaskan menawarkan Lecter kesepakatan palsu: pemindahan penjara sebagai imbalan informasi. Lecter justru menuntut rahasia pribadi Starling. Ia bercerita bahwa ayahnya, seorang polisi, dibunuh saat ia berusia sepuluh tahun, membuatnya yatim piatu.

Sebagai gantinya, Lecter mengungkap fakta mengejutkan: Buffalo Bill bukan transseksual sejati, hanya percaya dirinya begitu, mungkin karena ditolak klinik operasi kelamin karena gangguan psikologis. Tanpa sepengetahuan Starling, Chilton merekam percakapan itu dan menggunakannya untuk menipu Lecter agar dipindahkan ke Tennessee. Lecter pun setuju, dan di Memphis ia memberikan Senator Martin detail akurat tentang penampilan Buffalo Bill, meski salah menyebut namanya sebagai "Louis Friend".

Apakah Starling bisa memecahkan teka-teki Buffalo Bill sebelum lebih banyak korban berjatuhan, atau akankah permainan licik Lecter malah membahayakan semuanya?