Di Desa Smurf, para Smurf tengah bersiap menyambut Festival Bulan Biru. Papa Smurf tiba-tiba mendapat penglihatan tentang Clumsy Smurf yang meraih tongkat naga, serta musuh bebuyutan mereka, Gargamel, yang berhasil menangkap para Smurf. Tak lama kemudian, Clumsy pergi memetik smurfroot dan tanpa sengaja justru menuntun Gargamel ke desa.

Para Smurf pun panik dan melarikan diri. Tanpa sadar, Clumsy berlari menuju Air Terjun Terlarang, diikuti Papa Smurf, Smurfette, Grouchy, Brainy, dan Gutsy. Saat Bulan Biru muncul, sebuah pusaran ajaib terbuka dan menyeret para Smurf ke New York City. Gargamel dan kucingnya, Azrael, ikut mengejar mereka.

Para Smurf mendarat di apartemen Patrick dan Grace Winslow, pasangan suami istri yang sedang menantikan anak pertama mereka. Setelah mendengar kisah para Smurf, keluarga Winslow bersimpati dan memberi mereka tempat berlindung untuk bermalam. Keesokan harinya, karena membutuhkan seorang “pengamat bintang”, para Smurf mengikuti Patrick ke tempat kerjanya di Anjelou Cosmetics, karena mengira Patrick adalah peramal.

Di sisi lain, Gargamel berhasil mengekstrak esensi Smurf dari sehelai rambut Smurfette, yang memberinya kekuatan sihir luar biasa. Saat mencari para Smurf, ia masuk ke Anjelou Cosmetics dan memukau atasan Patrick, Odile, dengan mengembalikan masa muda ibu Odile menggunakan sihirnya.

Setelah tahu Patrick berhubungan dengan para Smurf, Gargamel mengejar mereka hingga ke toko mainan FAO Schwarz. Di sana, ia menciptakan kekacauan dengan menggunakan alat penyembur daun demi menangkap para Smurf. Gargamel sempat ditangkap dan dipenjara, namun berhasil kabur dengan bantuan sekumpulan lalat.

Papa Smurf kemudian menggunakan teleskop mainan untuk menghitung waktu yang tepat agar mereka bisa pulang ke desa, namun ia masih membutuhkan mantra khusus. Para Smurf pun mengunjungi sebuah toko barang antik untuk mencari buku mantra. Mereka menemukan buku L'Histoire des Schtroumpfs karya peneliti Peyo, yang berisi mantra untuk mengubah bulan menjadi biru.

Gargamel melacak mereka hingga ke toko tersebut, menemukan tongkat naga dari penglihatan Papa Smurf, lalu memindahkan kekuatannya ke tongkat itu untuk melawan para Smurf. Demi menyelamatkan yang lain, Papa Smurf mempercayakan mantra itu kepada Brainy dan dengan sukarela membiarkan dirinya ditangkap oleh Gargamel.