Tahun 1925, di kota pelabuhan Tampico, Meksiko, dua pengembara asal Amerika, Fred C. Dobbs dan Bob Curtin, berjuang untuk bertahan hidup. Mereka akhirnya diterima bekerja oleh kontraktor bernama Pat McCormick di proyek pengeboran minyak dengan bayaran 8 Dollar (Rp 133 ribu) per hari. Namun setelah pekerjaan selesai, McCormick kabur tanpa membayar sepeser pun.

Dalam kondisi bangkrut, Dobbs dan Curtin bertemu seorang penambang tua bernama Howard di penginapan murah. Howard bercerita tentang dunia penambangan emas, kisah penuh risiko, keserakahan, dan bahaya yang bisa mengubah seseorang. Suatu hari, mereka melihat McCormick di jalan dan langsung mengejarnya ke sebuah bar.

Ketika McCormick mencoba menipu mereka dengan minuman gratis, keduanya tetap menuntut hak mereka. Pertikaian pun pecah, dan setelah membuat McCormick pingsan, mereka mengambil uang 300 Dollar (Rp 4,9 juta) yang seharusnya mereka terima, plus 100 Dollar (Rp 1,6 juta) tambahan yang mereka serahkan ke pemilik bar.

Tak lama kemudian, keberuntungan berpihak pada Dobbs saat ia memenangkan lotre kecil. Dengan uang itu, Dobbs, Curtin, dan Howard memutuskan untuk mencoba peruntungan besar, berburu emas di pegunungan liar Sierra Madre Occidental.

Namun, ketika ambisi dan emas mulai bercampur, apakah ketiganya masih bisa saling percaya? Atau justru keserakahan akan mengubah mereka menjadi musuh di tengah pegunungan yang sunyi itu?