WENDELL & WILD mengikuti kisah Katherine "Kat" Elliot (Lyric Ross), gadis kecil yang hidup bahagia bersama kedua orang tuanya, Delroy dan Wilma, pemilik pabrik root beer di kota Rust Bank. Namun hidup Kat berubah total setelah kedua orang tuanya meninggal dalam kecelakaan mobil. Sejak saat itu, Kat tumbuh menjadi remaja pemberontak yang terus menyalahkan dirinya atas kematian keluarganya.

Di dunia bawah, dua iblis bersaudara bernama Wendell (Keegan-Michael Key) dan Wild (Jordan Peele) bermimpi membangun taman hiburan sendiri untuk menyaingi ayah mereka, Buffalo Belzer. Secara tak sengaja mereka menemukan bahwa krim ajaib milik ayah mereka ternyata bisa membangkitkan orang mati. Saat menyadari keberadaan Kat, keduanya melihat kesempatan untuk masuk ke dunia manusia dengan memanfaatkan kekuatan gadis tersebut.

Lima tahun kemudian, Kat bersekolah di sekolah Katolik khusus perempuan di Rust Bank dan mulai terlibat dalam berbagai kejadian aneh. Ia berteman dengan Raúl (Sam Zelaya) dan mulai mengetahui rahasia kelam keluarga Klaxon yang menguasai kota lewat bisnis penjara swasta mereka. Di saat yang sama, Wendell dan Wild membujuk Kat menjadi “hell maiden” dengan janji akan menghidupkan kembali kedua orang tuanya.

Kat akhirnya berhasil memanggil Wendell dan Wild ke dunia manusia. Namun semuanya menjadi kacau ketika para iblis, kepala sekolah, dan keluarga Klaxon memanfaatkan kemampuan membangkitkan orang mati demi kepentingan mereka sendiri. Kat kemudian menyadari bahwa dirinya hanya dimanfaatkan dan harus menghadapi trauma masa lalunya agar bisa menghentikan kekacauan yang terjadi di Rust Bank.

Dengan bantuan Raúl, Siobhan, serta kekuatan barunya, Kat berusaha melawan keluarga Klaxon dan membongkar kejahatan mereka terhadap warga kota. Di tengah pertarungan itu, Kat juga belajar menerima kenyataan tentang kematian orang tuanya dan menemukan arti keluarga, persahabatan, serta keberanian untuk melangkah maju.