West Side Story membawa kita ke New York City tahun 1957, di mana dua geng remaja bersaing untuk menguasai Upper West Side. Film ini menampilkan Natalie Wood sebagai Maria, adik Bernardo sekaligus tunangan yang dijodohkan dengan Chino; Marni Nixon sebagai suara nyanyian Maria (juga Anita di lagu Quintet); Richard Beymer sebagai Tony, co-founder sekaligus mantan anggota Jets dan sahabat Riff yang bekerja di apotek Doc; dan Jimmy Bryant sebagai suara nyanyian Tony. Jets, geng kulit putih yang dipimpin Riff, terus bersitegang dengan Sharks, geng Puerto Rico yang dipimpin Bernardo. Ketegangan sering diintervensi oleh polisi, termasuk Lieutenant Schrank dan Officer Krupke. Konflik memuncak ketika Jets menantang Sharks untuk pertarungan yang akan terjadi setelah pesta dansa mendatang.

Riff ingin Tony ikut berperang di pertarungan itu. Awalnya Tony menolak karena merasa ada sesuatu yang penting akan terjadi, tapi akhirnya setuju hadir di pesta dansa. Maria berbagi antusiasmenya tentang pesta dengan sahabat sekaligus pacar Bernardo, Anita. Saat pesta berlangsung, kedua geng dan pasangan mereka menolak bercampur, namun Tony dan Maria langsung jatuh cinta. Bernardo marah dan menyuruh Maria pulang, sementara Riff merencanakan pertemuan tengah malam dengan Bernardo di apotek Doc untuk menentukan aturan pertarungan.

Anita menyinggung bahwa Bernardo terlalu protektif terhadap Maria, sambil membandingkan hidup di Puerto Rico dan di daratan AS. Tony diam-diam mendatangi balkon Maria untuk menegaskan cinta mereka. Krupke, yang mencurigai Jets merencanakan sesuatu, memperingatkan mereka agar tidak membuat masalah. Saat Sharks muncul, kedua geng sepakat adu fisik dilakukan esoknya di bawah jalan tol, dengan pertarungan satu lawan satu. Ketika Schrank datang, mereka pura-pura bersahabat, dan Schrank gagal mengetahui rencana pertarungan.

Keesokan harinya, di toko bridal tempat Maria dan Anita bekerja, Anita tanpa sengaja memberitahu Maria tentang pertarungan. Tony datang menemui Maria, dan Anita memperingatkan bahaya jika Bernardo mengetahui hubungan mereka. Maria meminta Tony berjanji untuk mencegah pertarungan. Mereka berdua pun membayangkan pesta pernikahan mereka.