Spider-Man (Andrew Garfield) makin mendapat banyak musuh saat ia semakin sering membantu polisi menumpas kejahatan. Dan kali ini ia tak akan menghadapi satu atau dua penjahat super. Ia akan menghadapi tiga sekaligus. Tak hanya itu, ia juga harus melindungi kekasihnya Gwen Stacy yang terlibat dalam pertempurannya kali ini.