Tahun 1841, Solomon Northup hidup damai sebagai pria kulit hitam bebas di Saratoga Springs, New York. Ia bekerja sebagai pemain biola dan tinggal bahagia bareng istri serta dua anaknya. Suatu hari, dua pria kulit putih bernama Brown dan Hamilton menawarinya kerja singkat sebagai musisi di Washington, D.C. — tapi ternyata itu jebakan. Mereka malah membius Solomon dan menyerahkannya ke pemilik penjara budak bernama James H. Birch. Saat Solomon berusaha menjelaskan bahwa dirinya orang bebas, ia malah dipukuli habis-habisan.

Solomon lalu dikirim ke New Orleans bersama budak- budak lain, yang menasihatinya buat cepat beradaptasi kalau mau selamat. Seorang pedagang budak, Theophilus Freeman, memalsukan identitasnya jadi “Platt,” budak kaburan dari Georgia, dan menjualnya ke pemilik perkebunan William Ford. Untungnya Ford cukup baik hati dan bahkan memberinya biola. Tapi masalah muncul saat Solomon berselisih dengan tukang kayu di perkebunan, John Tibeats. Ketika Solomon melawan, Tibeats murka dan hampir menyalibnya. Setelah diselamatkan Ford, Solomon jujur bahwa ia sebenarnya orang bebas — tapi Ford tak bisa berbuat banyak karena punya utang, jadi ia menjual Solomon ke Edwin Epps.

Epps ini jauh berbeda: kasar, kejam, dan memperlakukan budaknya dengan sadis. Di sana, Solomon berteman dengan Patsey — budak perempuan paling terampil di ladang kapas, tapi juga jadi korban pelecehan Epps dan amukan istrinya. Saat panen gagal, Epps menyewakan budak-budaknya ke perkebunan milik Judge Turner. Di sana Solomon sempat dapat kesempatan main biola di pesta dan mendapat uang. Ia mencoba menggunakan uang itu untuk mengirim surat ke teman-temannya di New York lewat seseorang bernama Armsby, tapi orang itu malah mengkhianatinya.

Kehidupan di bawah Epps makin berat. Ketika Patsey ketahuan pergi ke perkebunan sebelah cuma buat ambil sabun (karena istri Epps melarangnya mandi), Epps menyuruh Solomon mencambuk Patsey. Dengan berat hati Solomon melakukannya, tapi Epps memaksa lebih keras hingga ia sendiri yang memukuli Patsey sampai babak belur. Penuh rasa bersalah, Solomon menghancurkan biolanya.

Suatu hari, Solomon bekerja bareng tukang asal Kanada bernama Samuel Bass, yang terang-terangan menentang perbudakan. Kepada Bass, Solomon akhirnya mengaku kalau ia diculik dan minta tolong dikirimi surat. Bass pun membantu. Tak lama, sheriff datang bersama seorang pria yang dikenali Solomon — Mr. Parker, teman lamanya dari New York. Setelah pelukan haru, Epps mencoba menahannya, tapi gagal. Solomon pun pergi, mengucapkan selamat tinggal pada Patsey, dan akhirnya meraih kebebasannya.

Ia pulang dan kembali ke pelukan keluarganya yang sudah lama menunggu. Putrinya kini sudah menikah dan punya anak bernama Solomon juga. Dalam keharuan, Solomon meminta maaf atas segala waktu yang hilang.

Epilog menceritakan perjuangan Solomon menuntut para penculiknya (meski gagal), penerbitan kisah hidupnya Twelve Years a Slave pada tahun 1853, perannya dalam gerakan anti-perbudakan, dan misteri tentang bagaimana serta kapan ia meninggal dunia.