80 for Brady mengisahkan empat sahabat lanjut usia Lou yang diperankan Lily Tomlin, Trish yang dimainkan Jane Fonda, Maura yang diperankan Rita Moreno, dan Betty yang dimainkan Sally Field. Keempatnya adalah penggemar fanatik New England Patriots, khususnya sang quarterback legendaris Tom Brady. Cerita juga menghadirkan Dan O’Callahan yang diperankan Harry Hamlin, Mickey sebagai teman Maura di panti jompo, serta cameo Guy Fieri yang ikut memberi warna dalam perjalanan penuh kekacauan dan tawa ini.

80 for Brady membawa KLovers kembali ke tahun 2001, saat persahabatan Lou, Trish, Maura, dan Betty semakin erat setelah mereka merayakan keberhasilan Lou menyelesaikan kemoterapi. Di momen itulah kecintaan mereka pada New England Patriots tumbuh, dengan Tom Brady sebagai simbol harapan, kekuatan, dan kegembiraan. Lima belas tahun kemudian, keempat sahabat ini masih setia mendukung tim kesayangan mereka dan merayakan kemenangan Patriots atas Pittsburgh Steelers di final AFC Championship dengan penuh semangat. Euforia itu memicu ide nekat untuk menggelar pesta nonton Super Bowl LI yang tak biasa.

Kesempatan emas datang ketika mereka mengikuti kontes berhadiah tiket gratis Super Bowl di Houston dengan membagikan kisah fandom mereka. Tak disangka, Lou mengumumkan bahwa mereka menang. Persiapan perjalanan pun dimulai dengan penuh antusias, meski usia tak lagi muda. Namun, hari keberangkatan berubah jadi kacau saat Maura tertidur lelap di panti jompo akibat salah minum obat. Dengan bantuan Mickey, teman sekamarnya, mereka nekat membawa Maura kabur demi mimpi menonton Brady berlaga langsung.

Sesampainya di Houston, petualangan semakin liar. Mereka mengunjungi Super Bowl Experience dan Betty secara mengejutkan memenangkan lomba makan chicken wing yang dipandu Guy Fieri. Sayangnya, tiket Super Bowl yang dipertaruhkan justru hilang. Di tempat yang sama, Trish bertemu Dan O’Callahan, mantan pemain NFL yang langsung membuatnya bimbang antara membuka hati atau tetap bertahan dengan trauma kisah cinta masa lalu. Undangan pesta dari Dan akhirnya diterima setelah mereka tahu Guy Fieri juga akan hadir, dengan harapan bisa menyelesaikan masalah tiket.