American Fiction menyoroti dinamika industri literasi dan stereotip rasial melalui kisah Thelonious "Monk" Ellison, seorang penulis dan profesor kulit hitam yang diperankan Jeffrey Wright, bersama Tracee Ellis Ross sebagai saudari Monk, Dr. Lisa Ellison, dan Issa Rae sebagai Sintara Golden, penulis bestseller yang kontroversial. Film ini menelusuri perjalanan seorang intelektual yang mencoba menavigasi tekanan sosial, budaya, dan keluarga sambil mempertahankan integritas kreatifnya.

Monk tinggal di Los Angeles sebagai penulis elit dengan karya yang mendapat pujian akademik tetapi penjualan buku yang rendah. Manuskrip terbarunya ditolak penerbit karena dianggap tidak cukup "Black", sementara Sintara Golden mendapatkan perhatian besar dengan novel We's Lives in Da Ghetto, yang justru bermain pada stereotip kulit hitam demi popularitas. Tekanan dari lingkungan akademik menambah frustrasi Monk; ia bahkan ditempatkan cuti sementara karena konfrontasinya dengan mahasiswa terkait isu rasial dan diminta menghadiri seminar sastra di Boston, kota asalnya.

Di Boston, Monk berinteraksi dengan keluarganya. Ia merawat ibunya, Agnes, yang mengidap Alzheimer, dan bersedih atas kematian mendadak saudari kandungnya, Lisa, karena serangan jantung. Kehadiran saudara mereka yang lain, Cliff, plastik surgen yang baru bercerai dan hidup bebas dengan obat-obatan serta hubungan santai, menambah kompleksitas hubungan keluarga. Monk juga bertemu Coraline, seorang pengacara yang tinggal dekat rumah ibunya, dan memulai hubungan asmara dengannya.

Frustrasi atas biaya perawatan ibunya dan kesuksesan Sintara, Monk menulis My Pafology, sebuah memoir fiktif yang sengaja mengejek stereotip yang diharapkan dari penulis kulit hitam, termasuk plot melodramatis, ayah yang gagal, kekerasan geng, dan obat-obatan. Ironisnya, buku ini diterima oleh penerbit dengan uang muka USD 750 ribu atau sekitar Rp12,45 miliar, yang akhirnya ia terima demi biaya perawatan ibunya. Untuk melindungi reputasinya, ia menciptakan persona palsu "Stagg R. Leigh", seorang narapidana yang kabur, dan mendapat tawaran film dari produser Wiley. Monk bahkan menegaskan kontrol kreatifnya dengan mengganti judul film menjadi Fuck sebagai bentuk protes terhadap komentar patronizing penerbit.

Selain itu, Monk diminta menjadi juri New England Book Association’s Literary Award sebagai bagian dari upaya "diversity push". Ia kaget ketika mendapati Sintara sebagai sesama juri, yang ternyata memiliki pandangan serupa dengannya. Melalui serangkaian peristiwa ini, Monk berhadapan dengan dilema kreatif, ekspektasi industri, dan tekanan keluarga, sambil menemukan cara menghadapi ketidakadilan dan stereotip tanpa mengorbankan dirinya sendiri.