Thanos baru saja merebut Batu Kekuatan, salah satu dari enam Batu Keabadian, dari planet Xandar. Bersama para letnannya, yakni Ebony Maw, Cull Obsidian, Proxima Midnight, dan Corvus Glaive, ia menghadang kapal luar angkasa yang membawa sisa-sisa bangsa Asgard setelah kehancuran planet mereka.

Thanos menaklukkan Thor, mengambil Batu Ruang dari Tesseract, mengalahkan Hulk, dan membunuh Loki. Sebelum tewas, Heimdall sempat mengirim Hulk ke Bumi lewat Bifrost. Setelah itu, Thanos dan pasukannya pergi, menghancurkan kapal Asgardian.

Hulk mendarat keras di Sanctum Sanctorum di New York dan berubah kembali menjadi Bruce Banner. Dengan panik, ia memperingatkan Doctor Strange dan Wong tentang rencana gila Thanos: memusnahkan setengah dari seluruh kehidupan di alam semesta.

Seberapa jauh Thanos akan melangkah demi "keseimbangan" yang ia yakini? Dan mampukah para pahlawan Bumi menghentikan makhluk terkuat di alam semesta sebelum semuanya terlambat?