Rita Mora Castro, seorang pengacara yang tengah berjuang di Kota Meksiko, memimpin pembelaan dalam kasus pembunuhan istri seorang tokoh media terkenal. Bertentangan dengan hati nuraninya, Rita berargumen bahwa wanita tersebut meninggal karena bunuh diri ("El alegato").

Setelah memenangkan kasus, ia menerima panggilan anonim dengan tawaran misterius namun menggiurkan. Merenungkan rasa tidak puasnya, Rita setuju menghadiri pertemuan itu ("Todo y nada"). Kliennya, yang ternyata adalah bos kartel Juan "Manitas" Del Monte, ingin secara diam-diam menjalani operasi afirmasi gender dan memulai hidup baru yang otentik ("El encuentro") sebagai seorang wanita.

Rita berkonsultasi dengan dokter di Bangkok ("La vaginoplastia") dan Tel Aviv ("Lady"), hingga akhirnya menemukan ahli bedah yang bersedia melakukan prosedur setelah mendengar Manitas menceritakan disforia gender yang dialaminya sejak kecil ("Deseo"). Setelah operasi selesai, istri Manitas, Jessi, beserta anak-anak mereka dipindahkan ke Swiss.

Jessi memohon untuk pergi ke Amerika Serikat agar bisa bersama saudara perempuannya, namun dipastikan bahwa Swiss dipilih demi keselamatan mereka. Rita menerima bayaran yang sangat besar atas jasanya. Sementara itu, Manitas memalsukan kematian mereka dan memulai kehidupan baru sebagai Emilia Perez.

Akankah Emilia Perez berhasil menemukan kebahagiaan dan identitas baru tanpa bayang-bayang masa lalu yang gelap, atau masa lalu kriminalnya tetap mengintai di balik tirai kehidupan barunya?