Tahun 1846 di kawasan kumuh Five Points, dua geng rival terlibat pertarungan terakhir demi menguasai wilayah. Mereka adalah geng Anglo-Protestan Confederation of American Natives pimpinan William "Bill the Butcher" Cutting, dan geng imigran Katolik Irlandia Dead Rabbits yang dipimpin "Priest" Vallon.

Dalam duel penentuan, Bill membunuh Vallon dan menyatakan Dead Rabbits sebagai geng terlarang. Putra Vallon yang masih kecil menyaksikan kejadian itu, lalu menyembunyikan pisau pembunuh ayahnya sebelum dibawa ke panti asuhan di Blackwell's Island.

Enam belas tahun kemudian, pada 1862, putra Vallon yang kini dikenal sebagai "Amsterdam" kembali ke Five Points demi membalas dendam dan mengambil kembali pisau tersebut. Ia bertemu kenalan lama, Johnny Sirocco, yang memperkenalkannya pada klan-klan geng lokal, semuanya tunduk dan membayar upeti pada Bill yang masih berkuasa.

Amsterdam diperkenalkan pada Bill, namun menyembunyikan identitas masa lalunya sambil berusaha masuk ke geng tersebut. Ia mendapati banyak mantan tangan kanan ayahnya, terutama "Happy" Jack Mulraney yang kini jadi polisi Irlandia korup di bawah bayaran Bill, serta McGloin, justru bekerja untuk Bill, meski Bill dikenal sangat anti-Irlandia.

Setiap tahun, Bill merayakan kemenangan atas Dead Rabbits, dan Amsterdam diam-diam merencanakan pembunuhan Bill secara terbuka saat perayaan itu. Di tengah rencananya, Amsterdam jatuh hati pada pencopet dan penipu ulung Jenny Everdeane, yang juga disukai Johnny.

Amsterdam perlahan mendapat kepercayaan Bill dan menjadi anak didiknya, ikut terseret dalam urusan politik kotor William M. Tweed dari Tammany Hall. Ketika Amsterdam menyelamatkan Bill dari upaya pembunuhan, ia dihantui pikiran bahwa tindakannya mungkin didorong oleh kesetiaan yang tulus, bukan sekadar rencana balas dendam.