Tiga tahun setelah kejadian di Summerville, Oklahoma, Callie Spengler, pacarnya Gary Grooberson, dua anaknya Trevor dan Phoebe, plus teman-teman mereka Lucky Domingo dan Podcast, pindah ke New York City buat bantu Winston Zeddemore dan Ray Stantz menghidupkan lagi tim Ghostbusters. Setelah berhasil nangkep hantu bernama Hell’s Kitchen Sewer Dragon, mereka malah kena ancaman dari Walter Peck — musuh bebuyutan Ghostbusters yang sekarang jadi wali kota — buat ditutup. Demi menenangkan situasi, Callie akhirnya “menskors” Phoebe dari tim karena dianggap masih di bawah umur.

Ngerasa kecewa, Phoebe ngelampiaskan stresnya dengan main catur di taman dan tanpa sengaja berteman sama arwah cewek remaja bernama Melody, yang ternyata meninggal karena kebakaran.

Sementara itu, Ray dan Podcast sibuk ngumpulin benda-benda terkutuk, sampai mereka dapet bola kuningan aneh dari Nadeem Razmaadi — benda kuno yang ternyata punya simbol-simbol ritual misterius. Setelah diselidiki, Ray sadar kalau bola itu kemungkinan jebakan spiritual kuno yang bisa menghantarkan energi supranatural.

Pas lagi dites, bola itu malah nyemburin energi psionik besar-besaran, bikin gelombang dingin nyebar sampai ke markas besar Ghostbusters dan hampir ngeledakin unit penampungan hantu mereka yang udah penuh. Winston buru-buru bawa bola itu ke lab R&D miliknya, tapi eksperimen yang dilakuin Dr. Lars Pinfield malah bikin hantu kuat bernama The Possessor kabur dan bersembunyi di peralatan Podcast.

Buat nyari tahu lebih lanjut, mereka kerja sama sama Peter Venkman dan nemuin fakta mencengangkan: bola itu ternyata jebakan kuno yang dibuat lebih dari 4.000 tahun lalu buat mengurung demigod jahat bernama Garraka. Makhluk ini punya kekuatan “Death Chill” — bisa bikin makhluk hidup mati ketakutan!

Ternyata leluhur Nadeem adalah penjaga bola itu, dan cuma karena kesalahan ritual seabad lalu, kekuatan Garraka nyaris lepas lagi. Sekarang, Ghostbusters harus balapan waktu buat mencegah dunia beku total oleh sang dewa es jahat ini!