Ethan Hunt lagi menikmati hidup 'normal'. Ia pensiun dari tugas lapangan IMF dan tinggal bersama tunangannya, Julia Meade, seorang perawat yang sama sekali nggak tahu dunia spionase Ethan. Di balik layar, Ethan sekarang fokus melatih rekrutan baru.

Tapi ketenangan itu buyar saat Direktur Operasi IMF, John Musgrave, datang membawa misi darurat, menyelamatkan Lindsey Farris, murid Ethan yang ditangkap saat menyelidiki pedagang senjata super berbahaya, Owen Davian.

Ethan kembali turun gunung bareng tim pilihan, Declan Gormley, Zhen Lei, dan partner lamanya, Luther Stickell. Mereka sukses menyelamatkan Lindsey di Berlin dan membawa kabur dua laptop rusak.

Namun misi berubah tragis ketika Ethan menemukan peluru peledak tertanam di kepala Lindsey. Sebelum sempat dinonaktifkan, alat itu meledak dan menewaskannya. Luka ini jadi pukulan emosional besar buat Ethan.

Petunjuk baru muncul lewat kartu pos yang sempat dikirim Lindsey. Ternyata ada titik magnetik mikro tersembunyi di balik perangko. Dengan bantuan teknisi IMF Benji Dunn, terungkap bahwa Davian akan muncul di Vatikan untuk mengambil senjata biologis misterius berkode 'Rabbit’s Foot'.

Di tengah tekanan misi, Ethan justru menikah mendadak dengan Julia. Setelah itu, ia menjalankan operasi tidak resmi dan berhasil menangkap Davian di Vatikan. Namun Davian bukan musuh biasa. Di pesawat menuju AS, ia tetap dingin dan malah mengancam akan membunuh semua orang yang Ethan cintai.

Ancaman itu terasa nyata ketika konvoi di Jembatan Chesapeake Bay diserang tentara bayaran dan Davian berhasil diculik. Tak lama kemudian, Julia juga diculik dari rumah sakit. Davian memberi ultimatum, 48 jam untuk menukar nyawa Julia dengan Rabbit’s Foot.

Ethan ditangkap IMF dan diinterogasi, tapi Musgrave diam-diam membantunya kabur dengan memberi info bahwa Rabbit’s Foot ada di Shanghai. Ethan menyusul timnya ke sana, mendapatkan objek misterius tersebut, lalu menukarnya dengan Davian.

Tapi permainan Davian makin kejam—ia menenangkan Ethan lalu memasang mikro-ledakan di kepala Ethan, sama seperti yang membunuh Lindsey. Misi pun berubah jadi perlombaan hidup dan mati.