Murder Mystery 2 kembali menghadirkan pasangan detektif amatir Nick Spitz dan Audrey Spitz yang diperankan Adam Sandler dan Jennifer Aniston, melanjutkan kisah mereka sebagai suami istri yang kini nekat banting setir menjadi detektif swasta penuh waktu. Sayangnya, agensi mereka sedang seret klien akibat beberapa kasus gagal, membuat Nick dan Audrey berbeda pandangan soal arah karier. Di tengah perdebatan itu, mereka menerima undangan tak terduga dari sahabat lama mereka, Maharajah Vikram, yang mengajak datang ke pesta pernikahannya di sebuah pulau pribadi super mewah.

Saat upacara berlangsung, Audrey merasa ada sosok berjubah misterius yang terus membuntuti gajah milik Vik. Kecurigaan itu terbukti ketika sebuah mayat tiba tiba jatuh dari atas gajah dan diketahui sebagai Lou, pengawal pribadi Vik. Nick langsung menduga kejadian itu hanyalah pengalihan, namun mereka terlambat mencegah penculikan Vik yang dibawa kabur pelaku misterius dengan perahu. Dari sini, Nick dan Audrey menyimpulkan ada setidaknya dua pelaku, satu menciptakan kekacauan dan satu lagi melakukan penculikan.

Keesokan harinya, kasus ini diambil alih tim detektif profesional yang dipimpin Connor Miller, mantan negosiator sandera MI6. Tak lama kemudian, penculik menghubungi dan menuntut tebusan sebesar 70 juta dolar AS atau sekitar Rp1,162 triliun untuk membebaskan Vik. Titik penukaran disepakati di Arc de Triomphe, Paris. Nick dan Audrey ikut dibawa ke lokasi, namun situasi berubah kacau ketika mereka dipaksa masuk ke dalam van oleh para penculik. Perkelahian terjadi, van kecelakaan, dan pasangan Spitz justru dijebak sebagai pelaku penculikan. Miller tampak tewas setelah mobilnya meledak usai membawa kembali koper uang tebusan.

Koper tersebut berpindah tangan secara brutal hingga akhirnya dilacak ke sebuah château di pedesaan Prancis. Dengan bantuan Inspektur Delacroix, Nick dan Audrey menghadapi Sekou dan Imani, dua sosok yang mengaku hanya ingin mencuri uang, bukan menculik Vik. Situasi memanas, berujung baku tembak, dan Nick serta Audrey nyaris tewas dalam kebakaran sebelum berhasil lolos.

Puncaknya terjadi di restoran Le Jules Verne di Menara Eiffel. Vik muncul mengenakan rompi bom, tetapi Nick menyadari pelaku tak mungkin mempertaruhkan uang tebusan. Dugaan itu benar saat Connor Miller muncul dan mengungkap dirinya sebagai otak penculikan, memalsukan kematian dengan bersembunyi di ruang titanium anti ledakan. Aksi kejar kejaran terakhir pun pecah, dengan Audrey terseret ke puncak menara dalam upaya menghentikan Miller.