Mystic River dibintangi Sean Penn sebagai Jimmy Markum, Tim Robbins sebagai Dave Boyle, dan Kevin Bacon sebagai Detektif Sean Devine. Film ini membuka cerita di tahun 1975, ketika tiga sahabat kecil di kawasan Charlestown, Boston, bermain hoki jalanan dan menuliskan nama mereka di semen basah trotoar. Momen polos itu berubah jadi trauma kelam saat Dave diculik oleh dua pria yang menyamar sebagai polisi dan disiksa selama empat hari sebelum akhirnya berhasil kabur. Pelaku kemudian tertangkap, tetapi luka batin Dave tak pernah benar-benar sembuh.

Dua puluh lima tahun berlalu, hidup membawa mereka ke jalan berbeda. Jimmy kini mantan narapidana yang memiliki toko kelontong, Sean menjadi detektif Kepolisian Negara Bagian Massachusetts, dan Dave bekerja sebagai buruh dengan bayang-bayang masa lalu yang terus menghantuinya. Hubungan mereka kembali terikat ketika Katie, putri Jimmy dari pernikahan pertamanya, ditemukan tewas dibunuh secara brutal.

Malam sebelum pembunuhan itu, Dave sempat melihat Katie di sebuah bar lokal. Di malam yang sama, ia pulang dengan tangan berdarah dan tubuh terluka, mengaku baru saja melawan perampok. Sementara Sean dan rekannya Whitey Powers menyelidiki kasus ini secara resmi, Jimmy memilih bergerak sendiri dengan jaringan kenalannya di lingkungan sekitar. Kecurigaan mulai mengarah ke banyak pihak, termasuk keluarga pacar Katie, Brendan Harris, yang ayahnya dulu terlibat kasus kriminal.

Dave semakin terlihat gelisah dan ceritanya berubah-ubah, membuat istrinya Celeste curiga. Tekanan memuncak ketika Celeste memberi tahu Jimmy bahwa ia menduga suaminya adalah pembunuh Katie. Dalam keadaan emosi, Jimmy dan teman-temannya membawa Dave ke bar, memabukkannya, lalu menginterogasinya. Dave mengaku membunuh seseorang malam itu, tetapi bukan Katie. Ia mengklaim telah menghabisi seorang predator anak yang ditemuinya. Jimmy yang dikuasai amarah tak percaya dan akhirnya membunuh Dave, lalu membuang jasadnya ke Sungai Mystic.

Keesokan harinya, Sean mengungkap bahwa pelaku sebenarnya adalah dua remaja yang melakukan aksi iseng yang berujung fatal. Mereka telah mengaku. Sean juga mencari Dave untuk diperiksa terkait pembunuhan lain, tetapi Jimmy memilih bungkam. Rasa bersalah menggantung di udara, terutama ketika Sean menatap Jimmy dalam parade lokal dengan gestur pistol dari tangan, seolah menyampaikan pesan bahwa kebenaran selalu punya cara untuk kembali.